Систематический анализ нежелательных реакций, связанных с лечением дантроленом: от клинических проявлений до молекулярных механизмов

Дантролен, впервые синтезированный в 1967 году, широко применяют для лечения злокачественной гипертермии, нейролептического злокачественного синдрома и спастичности. Однако комплексный анализ его нежелательных реакций и лежащих в их основе механизмов пока ограничен. Целью настоящего исследования был анализ нежелательных явлений, связанных с применением дантролена, по данным фармаконадзора с особым вниманием к сравнению пациентов со злокачественной гипертермией и без неё, а также изучение лежащих в основе этих явлений молекулярных механизмов. Были проанализированы нежелательные явления по данным трёх баз фармаконадзора: системы сообщений о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (2004–2024), японской базы сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты (2004–2023) и канадской онлайн-базы сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты Canada Vigilance (1991–2019). Кроме того, был проведён анализ дифференциальной экспрессии генов с использованием наборов данных GEO (GSE184769, GSE227229). Для выявления сигналов применяли анализ диспропорциональности с расчётом отношения шансов регистрации (ROR), пропорционального отношения сообщений, показателя нейронной сети распространения байесовской достоверности и эмпирического байесовского геометрического среднего. Анализ выявил значимые нежелательные явления со стороны дыхательной и опорно-двигательной систем. Дыхательная недостаточность стабильно регистрировалась во всех базах данных (ROR: 29,33–46,29), а среди осложнений со стороны опорно-двигательной системы отмечались рабдомиолиз (ROR: 14,05) и компартмент-синдром (ROR: 80,52). У пациентов со злокачественной гипертермией был повышен риск мышечной слабости (ROR: 19,00), дыхательной недостаточности (ROR: 5,48) и отёка лёгких (ROR: 22,18). Молекулярный анализ выявил IL6 и ALB как ключевые медиаторы респираторных эффектов, а Adgrl1 и Adgrl2 — как важнейшие регуляторы функции мышц. В исследовании количественно оценили различия восприимчивости к дантролену и выявили значительно более высокие риски нежелательных явлений у пациентов со злокачественной гипертермией по сравнению с пациентами без неё: мышечной слабости (ROR: 19,00), дыхательной недостаточности (ROR: 5,48) и отёка лёгких (ROR: 22,18). Молекулярный анализ показал, что мутантные каналы рианодинового рецептора 1 усиливают опосредованные IL6 и ALB респираторные эффекты и нарушают функцию мышц, регулируемую Adgrl1 и Adgrl2, что объясняет уязвимость пациентов со злокачественной гипертермией и поддерживает применение специфических для этой группы стратегий дозирования.