Комбинация ингибирования YAP и фотодинамической терапии вызывает двойное повреждение ДНК и активирует путь STING, усиливая иммунотерапию увеальной меланомы

Увеальная меланома (УМ) — наиболее распространённая первичная внутриглазная злокачественная опухоль у взрослых; она отличается высокой агрессивностью, и ни один метод лечения не продемонстрировал улучшения общей выживаемости. Хотя при распространённой кожной меланоме иммунотерапия обеспечивает ответ у 33–40% пациентов, при УМ её эффективность крайне низка: ответ наблюдается лишь у 3,6% пациентов. Мы представляем стратегию на основе наномедицины, позволяющую повысить эффективность иммунотерапии при УМ за счёт выраженной активации сигнального пути циклической ГМФ-АМФ-синтазы (cGAS) — стимулятора генов интерферона (STING), вызванной двойным повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) при ингибировании белка Yes-associated protein (YAP) и фотодинамической терапии (ФДТ). В рамках этого подхода вертепорфин, заключённый в наночастицы гиалуроновой кислоты (HANP/VP), одновременно повреждал ядерную и митохондриальную ДНК, стимулировал иммуногенную гибель клеток (ICD) и способствовал проникновению Т-лимфоцитов в опухолевое микроокружение (TME). В сочетании с антителом к лиганду 1 программируемой клеточной смерти (анти-PD-L1) и лазерным облучением (690 нм, 200 мВт/см, 10 мин) HANP/VP значительно повышал продукцию провоспалительных цитокинов интерферона-γ (IFN-γ), IFN-β1 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), усиливал созревание дендритных клеток (DC) и увеличивал число CD8-положительных Т-клеток. В ортотопических моделях УМ рост опухоли подавлялся на 96,20 ± 7,22%, а выживаемость увеличивалась с 33 до более чем 80 дней. Эксперименты с повторным введением опухолевых клеток подтвердили формирование стойкого противоопухолевого иммунитета и предотвращение рецидива УМ. В целом полученные данные показывают, что HANP/VP — многофункциональный нанопрепарат, который перестраивает опухолевое микроокружение и вызывает выраженный противоопухолевый иммунный ответ благодаря двойному повреждению ДНК и активации STING. Исследование указывает на перспективную трансляционную стратегию преодоления устойчивости УМ к иммунотерапии и превращения иммунологически «холодных» опухолей в «горячие», что может повысить эффективность блокады иммунных контрольных точек (ICB). 2+