Двуликая модель интегрированного стрессового ответа: от гомеостаза к дезадаптации

Каждая клетка должна адаптироваться к изменениям окружающей среды. При снижении доступности питательных веществ, уменьшении уровня кислорода или превышении темпами синтеза белка имеющихся ресурсов клетки активируют стрессовые пути, чтобы восстановить равновесие. Среди них интегрированный стрессовый ответ (ISR) выделяется способностью объединять разнообразные стрессовые сигналы в единый трансляционный ответ. Временно замедляя общий синтез белка при сохранении избирательной трансляции факторов адаптации к стрессу, ISR экономит энергию, перенаправляет метаболизм и способствует либо восстановлению, либо, если повреждение превышает возможности репарации, гибели клетки. При многих хронических заболеваниях, включая рак, метаболические, воспалительные и фибротические заболевания, активность ISR сохраняется. Является ли это сохранение всего лишь затянувшейся защитной фазой или оно отражает перестроенное, самоподдерживающееся состояние с собственными механизмами регуляции, активно меняющими судьбу клетки и течение болезни? Мы утверждаем, что хронический ISR нельзя определять только по длительности, тем самым оспаривая его представление как единого универсального процесса. Он означает качественный сдвиг регуляции — от ритмического поддержания гомеостаза к закрепившейся дезадаптации. Понимание этой двуликой модели необходимо для выяснения происхождения патологических процессов и определения направлений будущих фундаментальных и трансляционных исследований.