Когнитивные нарушения при сахарном диабете 1 типа: роль TREM2 в активации микроглии и патологии Aβ

Введение: Когнитивные нарушения, связанные с сахарным диабетом 1 типа (СД1), тесно связаны с накоплением олигомеров амилоида-бета (Aβ). Однако роль микроглии и лежащие в основе этого процесса молекулярные механизмы остаются неясными. Рецептор 2, экспрессируемый на миелоидных клетках (TREM2), — рецептор микроглии, необходимый для удаления нейротоксичного Aβ и поддержания метаболического гомеостаза, — функционирует неправильно при болезни Альцгеймера. В настоящем исследовании изучали опосредованную TREM2 дисфункцию микроглии при диабетической нейродегенерации.

Цель: Изучить роль опосредованной TREM2 дисфункции микроглии в клиренсе Aβ и развитии когнитивных нарушений при СД1.

Основные методы: В исследовании использовали 204 самца мышей линии C57BL/6J в возрасте 6–8 недель. Проведено одноядерное секвенирование РНК (snRNA-seq) 59 356 клеток префронтальной коры и гиппокампа. Патологию Aβ оценивали с помощью иммуноблоттинга, иммунофлуоресценции и иммуноферментного анализа. Для изучения роли TREM2 в когнитивных функциях и клиренсе Aβ использовали мышей с нокаутом TREM2 и клеточную линию микроглии мыши BV2.

Основные результаты: У мышей с СД1 постепенно развивались нарушения памяти и накапливались олигомеры Aβ в префронтальной коре (36–50 кДа), при этом активация микроглии носила регионально-специфический характер. С помощью snRNA-seq выявили 10 субпопуляций микроглии; в кластерах с повышенной экспрессией Trem2 (M1/M2/M3/M5) отмечались нарушения фагоцитоза и дисрегуляция метаболизма. Нокаут TREM2 усиливал когнитивные нарушения и накопление Aβ у мышей с СД1. Механистически TREM2 регулировал миграцию микроглии, фагоцитоз олигомеров Aβ и целостность митохондрий в условиях высокой концентрации глюкозы, возможно, через сигнальный путь mTOR.

Основные выводы: Полученные данные свидетельствуют о том, что TREM2 является ключевым регулятором клиренса Aβ микроглией при СД1, регулируя митохондриальные и фагоцитарные программы через mTOR, и указывают на его потенциальную терапевтическую значимость при диабетической нейродегенерации.