Дефицит склеростина в кишечнике связывает дисбиоз кишечника с нарушением гомеостаза серотонина при аксиальном спондилоартрите

Введение: Склеростин регулирует костеобразование, ингибируя сигнальный путь Wnt/β-катенина, и участвует в поддержании гомеостаза кишечного эпителия. У пациентов с аксиальным спондилоартритом (axSpA) концентрация склеростина в крови снижена и коррелирует со структурным повреждением. LRP5 — рецептор, ингибируемый склеростином, — также регулирует костеобразование посредством контроля синтеза серотонина кишечного происхождения, что указывает на наличие гормональной связи между кишечником и костной тканью. Мы предположили, что зависящее от дисбиоза кишечника снижение экспрессии склеростина изменяет продукцию серотонина в кишечнике и участвует в формировании специфической для axSpA системы сигналов между кишечником и костной тканью.

Методы: В биоптатах подвздошной кишки пациентов с axSpA, ранее не получавших лечения (n = 25), и здоровых лиц (n = 20) методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией определяли экспрессию склеростина и фермента синтеза серотонина TPH1, а методом иммуногистохимии оценивали содержание серотонина; кроме того, измеряли концентрацию серотонина в тромбоцитах периферической крови. Экспрессию TPH1 изучали в клетках BON-1 после воздействия склеростина и WNT3a. Полученные результаты подтверждали на трансгенных крысах HLA-B27, мышах SKG и мышах Sost⁻/⁻. Экспрессию рецепторов серотонина в энтезисных клетках позвоночника анализировали методом ОТ-ПЦР, а индуцированную липополисахаридом (LPS) модуляцию HTR2B исследовали отдельно.

Результаты: У здоровых лиц склеростин регулировал экспрессию TPH1 и синтез серотонина в энтерохромаффинных клетках. У пациентов с axSpA снижение экспрессии склеростина в кишечнике сопровождалось увеличением числа энтерохромаффинных клеток, экспрессирующих серотонин, и повышением концентрации серотонина в тромбоцитах. Антибиотики широкого спектра восстанавливали экспрессию склеростина в кишечнике и нормализовали продукцию серотонина у трансгенных крыс HLA-B27. У мышей Sost⁻/⁻ повышалась экспрессия Tph1 в кишечнике, тогда как у мышей SKG после индукции колита курдланом снижалась экспрессия склеростина и повышалась экспрессия Tph1; этот эффект зависел от наличия кишечной микробиоты. В энтезисах позвоночника человека выявлялась экспрессия HTR1B, HTR2A и HTR2B, причём LPS избирательно индуцировал экспрессию HTR2B.

Выводы: Мы выявили зависимую от кишечной микробиоты ось «склеростин—серотонин», регулирующую продукцию серотонина и, возможно, участвующую в патологических изменениях кишечника и костной ткани при axSpA. Эти результаты раскрывают новые механизмы связи дисбиоза кишечника с поражением костной ткани и указывают на потенциальные терапевтические мишени в оси «кишечник—кость—иммунная система».