Опухолевая программа регуляции окислительно-восстановительного баланса формирует ось SPP1–CD44, подавляющую иммунный ответ при увеальной меланоме

Увеальная меланома — редкая, но агрессивная злокачественная опухоль, склонная к отдалённому метастазированию и плохо отвечающая на системную терапию, включая иммунотерапию. Недавние исследования отдельных клеток выявили выраженную внутриопухолевую гетерогенность и иммуносупрессивное микроокружение, однако опухолевые метаболические программы, обеспечивающие ускользание от иммунного ответа, изучены недостаточно. Мы провели секвенирование РНК отдельных клеток первичных образцов увеальной меланомы и составили подробную карту состояний опухолевых и иммунных клеток. Мы выявили субпопуляцию клеток меланомы с оптимизированным окислительно-восстановительным балансом, испытывающих высокую метаболическую и протеостатическую нагрузку; для неё характерны интенсивная секреция белков и усиленная антиоксидантная защита. Это адаптивное состояние необходимо для поддержания активной секреции матриклеточного белка SPP1, который при связывании с CD44 подавлял пролиферацию и функцию CD8+ Т-клеток. Нарушение окислительно-восстановительного равновесия путём повышения уровня активных форм кислорода (АФК) с помощью направленного на митохондрии ингибитора окислительного фосфорилирования вызывало стресс эндоплазматического ретикулума и снижало экспрессию SPP1, что выявляет прямую связь между метаболизмом и иммунной регуляцией. В совокупности результаты раскрывают ранее не описанную ось АФК–SPP1–CD44, связывающую поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза опухоли с ускользанием от иммунного ответа. Они помогают понять механизмы устойчивости увеальной меланомы к иммунотерапии и указывают на потенциальные терапевтические уязвимости во взаимодействии метаболизма и иммунной системы.