Систематический обзор агонистов рецепторов ГПП-1 в репродуктивном здоровье: объединение данных об ЭКО, физиологии яичников и молекулярных механизмах

Женщины репродуктивного возраста, особенно пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), часто применяют агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) для улучшения метаболических показателей. Согласно растущему объёму данных, передача сигналов через рецептор ГПП-1 может непосредственно влиять на физиологию яичников, включая пролиферацию гранулёзных клеток, активацию путей клеточного выживания и стероидогенез, помимо системных метаболических эффектов. Вместе с тем молекулярные механизмы, регулирующие эти процессы, и их связь с менструальной функцией, репродуктивным потенциалом и вспомогательными репродуктивными технологиями изучены недостаточно. В этом всестороннем обзоре рассматриваются биология яичников, сигнальные сети гранулёзных клеток, стероидогенез и клинически значимые репродуктивные исходы; клинические данные, результаты исследований in vivo и in vitro объединены для оценки влияния агонистов рецепторов ГПП-1 на репродуктивное здоровье. В соответствии с критериями PRISMA проведён тщательный поиск рандомизированных исследований, проспективных исследований, исследований на животных моделях и клеточных экспериментов в базах PubMed, Scopus и Web of Science. Извлечённые данные включали метаболические изменения, уровни андрогенов, регулярность менструального цикла, структуру яичников, пролиферацию и гибель гранулёзных клеток, сигнальные процессы, активность пути ФСГ–цАМФ–BMP, а также показатели фертильности и результаты ЭКО. Клинические исследования показали, что у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или ожирением агонисты рецепторов ГПП-1 повышают регулярность менструального цикла, способствуют снижению массы тела и центрального ожирения, увеличивают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, и снижают уровень свободного тестостерона. Лираглутид в сочетании с метформином значительно повышал частоту наступления беременности при ЭКО, тогда как эксенатид увеличивал частоту естественного зачатия. Механистические исследования показали, что активация рецептора ГПП-1 влияет на фосфорилирование FOXO1, способствуя пролиферации гранулёзных клеток и реализации антиапоптотических процессов. Инкретиновая передача сигналов изменяла стероидогенез, снижая уровни StAR, P450scc и 3β-HSD и тем самым подавляя синтез прогестерона, индуцированный ФСГ, при одновременном усилении передачи сигналов BMP–Smad. Исследования на животных выявили как благоприятные эффекты — усиление роста фолликулов и антиапоптотическое действие, — так и неблагоприятные — окислительный стресс, гибель гранулёзных клеток и воспаление матки, что указывает на зависимость ответа от контекста и дозы. Агонисты рецепторов ГПП-1 влияют на репродуктивную биологию женщин, изменяя общие физиологические процессы и непосредственно воздействуя на яичники посредством регуляции FOXO1, экспрессии стероидогенных ферментов и опосредованной BMP передачи сигналов ФСГ. Предварительные клинические данные свидетельствуют об улучшении репродуктивной функции при СПКЯ, что проявляется повышением частоты наступления беременности как в естественных циклах, так и при ЭКО; однако исследования на животных указывают на возможный риск повреждения яичников и эндометрия. Эти результаты подчёркивают необходимость контролируемых исследований у людей для оценки репродуктивной безопасности, уточнения молекулярных механизмов и определения оптимальных сроков лечения, особенно у пациенток без СПКЯ и при проведении ЭКО.