Зоревунерсен у детей и подростков с синдромом Драве

Введение: Синдром Драве — тяжёлая энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия, преимущественно обусловленная гаплонедостаточностью SCN1A. Риск внезапной неожиданной смерти при эпилепсии и когнитивных нарушений у пациентов с этим синдромом выше, чем в общей популяции пациентов с эпилепсией. Эффекты зоревунерсена — антисмыслового олигонуклеотида, предназначенного для повышения экспрессии натриевых каналов NaV1.1, — у пациентов с синдромом Драве неизвестны.

Методы: В два открытых многоцентровых исследования фазы 1–2a (MONARCH и ADMIRAL) включали пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с синдромом Драве, получавших стандартную противосудорожную терапию. Пациентов распределяли в когорту однократного повышения дозы, где зоревунерсен вводили только в 1-й день в дозах от 10 до 70 мг, или в когорту многократного повышения дозы, где зоревунерсен вводили в дозах от 20 до 70 мг два или три раза в течение 3 месяцев. Пациенты, соответствовавшие критериям перевода в два открытых исследования продлённого лечения (SWALLOWTAIL и LONGWING), продолжали получать зоревунерсен в дозе не более 45 мг каждые 4 месяца. В рамках первичного анализа оценивали безопасность и фармакокинетику зоревунерсена; также изучали клинические эффекты.

Результаты: В исследования фазы 1–2a включили 81 пациента. По состоянию на 30 мая 2025 года в исследования продлённого лечения перешли 75 пациентов. Большинство нежелательных явлений были лёгкой или средней степени тяжести. Наиболее частым нежелательным явлением в исследованиях фазы 1–2a был постпункционный синдром (у 25% пациентов), а в исследованиях продлённого лечения — повышение содержания белка в спинномозговой жидкости (у 45% пациентов). У одного пациента возникло подозреваемое неожиданное серьёзное нежелательное явление, у одного нежелательное явление привело к прекращению участия в исследовании; два пациента умерли вследствие внезапной неожиданной смерти при эпилепсии, один — вследствие недостаточности питания. У пациентов, получавших 70 мг зоревунерсена (одну, две или три дозы) в исследованиях фазы 1–2a, с последующим лечением в дозе до 45 мг в исследованиях продлённого лечения медианное изменение частоты судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем в течение отдельных 1-месячных интервалов первых 20 месяцев продлённого лечения составляло от −58,82 до −90,91%. При продолжении лечения в течение периода до 36 месяцев отмечалось улучшение общего клинического состояния, качества жизни и адаптивного поведения.

Выводы: Профиль безопасности и первоначальные признаки клинического улучшения подтверждают целесообразность дальнейшей разработки зоревунерсена как потенциального препарата, модифицирующего течение синдрома Драве. Исследование поддержано компанией Stoke Therapeutics; номера исследований MONARCH и SWALLOWTAIL в ClinicalTrials.gov: NCT04442295 и NCT04740476 соответственно; номера исследований ADMIRAL и LONGWING в реестре ISRCTN: ISRCTN99651026 и ISRCTN12811235 соответственно.