Гидрохлорид фенфлурамина для лечения судорожных приступов при синдроме Драве: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование

Введение: Синдром Драве — редкая, резистентная к лечению энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия, характеризующаяся частыми инвалидизирующими приступами различных типов. В наблюдательных исследованиях фоточувствительной эпилепсии и синдрома Драве сообщалось о противосудорожной активности фенфлурамина. Цель настоящего исследования — оценить эффективность и безопасность фенфлурамина у пациентов с синдромом Драве.

Методы: В это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование включали детей и молодых взрослых с синдромом Драве. После 6-недельного периода наблюдения для определения исходной среднемесячной частоты судорожных приступов (MCSF; к судорожным относили гемиклонические, тонические, клонические, тонико-атонические, генерализованные тонико-клонические приступы, а также фокальные приступы с чётко наблюдаемыми двигательными проявлениями) пациентов с помощью интерактивной веб-системы рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группы плацебо, фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг в сутки или фенфлурамина в дозе 0,7 мг/кг в сутки. Исследуемые препараты добавляли к уже проводимой противоэпилептической терапии на 14 недель. Первичной конечной точкой было изменение средней среднемесячной частоты судорожных приступов в период лечения по сравнению с исходным уровнем в группе фенфлурамина в дозе 0,7 мг/кг в сутки по сравнению с плацебо; сравнение фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг в сутки с плацебо являлось ключевой вторичной конечной точкой. Анализ проводили в модифицированной популяции по принципу «намерение лечить». В анализ безопасности включали всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov по двум идентичным протоколам: NCT02682927 и NCT02826863.

Результаты: В период с 15 января 2016 года по 14 августа 2017 года обследовали 173 пациента; 119 из них (средний возраст 9,0 года; 64 [54%] мальчика) рандомизировали в группы фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг в сутки (n=39), фенфлурамина в дозе 0,7 мг/кг в сутки (n=40) или плацебо (n=40). В период лечения медианное снижение частоты приступов составило 74,9% в группе фенфлурамина в дозе 0,7 мг/кг (с 20,7 до 4,7 приступа за 28 дней), 42,3% в группе фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг (с 17,5 до 12,6 приступа за 28 дней) и 19,2% в группе плацебо (с 27,3 до 22,0 приступа за 28 дней). Первичная конечная точка эффективности была достигнута: фенфлурамин в дозе 0,7 мг/кг в сутки обеспечил снижение средней MCSF на 62,3% по сравнению с плацебо (95% ДИ 47,7–72,8; p<0,0001), а фенфлурамин в дозе 0,2 мг/кг в сутки — на 32,4% (95% ДИ 6,2–52,3; p=0,0209). Наиболее частыми нежелательными явлениями (возникавшими не менее чем у 10% пациентов и чаще в группах фенфлурамина) были снижение аппетита, диарея, утомляемость, вялость, сонливость и снижение массы тела. По данным эхокардиографии, у всех пациентов на протяжении исследования функция клапанов оставалась в пределах нормальных физиологических значений; признаков легочной артериальной гипертензии не выявлено.

Выводы: При синдроме Драве фенфлурамин обеспечивал значительно более выраженное снижение частоты судорожных приступов по сравнению с плацебо и в целом хорошо переносился; случаев поражения клапанов сердца или легочной артериальной гипертензии не наблюдалось. Фенфлурамин может стать важным новым вариантом лечения пациентов с синдромом Драве.

Финансирование: Zogenix.