Сигналинг гиалуроновая кислота–CD44 определяет терапевтическую резистентность и иммуносупрессивное микроокружение при перитонеальных метастазах рака желудка

Введение: Перитонеальные метастазы (ПМ) — одна из наиболее сложных клинических проблем при раке желудка (РЖ), что во многом обусловлено высокой частотой рецидивирования и низкой эффективностью современных методов лечения. Всё больше данных свидетельствует о важной роли ремоделирования внеклеточного матрикса (ВМ) в неэффективности терапии. Однако вклад специфических взаимодействий между стромальными и иммунными клетками в гетерогенность ПМ и устойчивость к иммунотерапии остаётся неясным. В настоящем исследовании изучено, как состав ВМ, в частности накопление гиалуроновой кислоты (ГК), влияет на иммунное микроокружение и ответ на лечение при ПМ, связанных с РЖ.

Методы: Для выявления закономерностей ремоделирования ВМ и динамики иммунных клеток в чувствительных и резистентных к терапии очагах использовали гистопатологическую оценку, анализ образцов, полученных от пациентов, одноклеточное транскриптомное профилирование и модели ПМ у мышей. Кроме того, с помощью функциональных тестов и фармакологических методов изучали сигналинг ГК–CD44 и его влияние на дифференцировку CD4+ T-клеток и ответ на блокаду иммунных контрольных точек.

Результаты: Для чувствительных к терапии очагов ПМ было характерно преобладание эластических волокон, тогда как в резистентных к терапии очагах накапливался коллаген. Примечательно, что отложение ГК оказалось ключевым признаком, различающим эти состояния ВМ, и тесно коррелировало с различиями в результатах лечения. Повышенное содержание ГК активировало CD44-зависимый сигналинг в CD4+ T-клетках, стимулируя дифференцировку регуляторных T-клеток (Treg) посредством сигнального пути CD44–IQGAP1–RAC1–SMAD3 и тем самым формируя иммуносупрессивное микроокружение. Важно, что фармакологическое ингибирование CD44 уменьшало расширение популяции Treg и существенно усиливало противоопухолевую эффективность терапии анти-PD-1 в мышиных моделях ПМ.

Выводы: Сигналинг ГК–CD44 представляет собой критически важное звено между ремоделированием ВМ и ускользанием опухоли от иммунного ответа при ПМ, связанных с РЖ. Воздействие на обусловленные ремоделированием ВМ иммуносупрессивные механизмы может стать перспективной стратегией преодоления терапевтической резистентности и повышения эффективности иммунотерапии при этом агрессивном заболевании.