Дисфункция регуляторных T-клеток, обусловленная STIM1, способствует развитию кардиометаболической сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса: данные исследований пациентов и животных

Введение: Сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) развивается вследствие хронического кардиометаболического и сосудистого стресса и всё чаще рассматривается как воспалительный синдром, сопровождающийся нарушением иммунной регуляции. Регуляторные T-клетки (Treg) играют важную роль в контроле сердечно-сосудистого воспаления, однако механизмы, лежащие в основе дисфункции Treg при СНсФВ, остаются недостаточно изученными. STIM1-зависимая кальциевая сигнализация представляет собой один из ключевых стресс-реагирующих путей в иммунных клетках, однако её роль в патологической адаптации Treg при СНсФВ остаётся неизвестной.

Методы: У пациентов с СНсФВ и без неё исследовали циркулирующие Treg, оценивая их количество, экспрессию STIM1 и стресс-ассоциированные сигнальные пути. Для установления причинно-следственной связи использовали мышей с Treg-специфичной делецией STIM1 и однопомётных контрольных животных. У мышей моделировали кардиометаболическую СНсФВ с помощью диеты с высоким содержанием жиров и ингибирования синтазы оксида азота препаратом L-NAME. Оценивали диастолическую функцию сердца, сосудистую реактивность, артериальное давление и переносимость физической нагрузки, а также структурное ремоделирование.

Результаты: У пациентов с СНсФВ выявляли снижение количества циркулирующих Treg, сопровождавшееся повышением экспрессии STIM1 и активацией путей апоптоза, воспаления и стресса эндоплазматического ретикулума, что соответствовало стресс-индуцированной нестабильности Treg. У контрольных мышей развивались признаки СНсФВ, включая диастолическую дисфункцию при сохранённой фракции выброса, артериальную гипертензию, метаболические нарушения, эндотелиальную дисфункцию, фиброз сердца и снижение переносимости физической нагрузки. Напротив, мыши с Treg-специфичной делецией STIM1 были защищены от этих нарушений. Механистически сигнализация STIM1 способствовала утрате супрессивной стабильности Treg и приобретению провоспалительной сигнальной программы эффекторного типа, включая зависимую от IL-17 и IFN-γ активацию кардиомиоцитов, тогда как Treg с дефицитом STIM1 сохраняли непатогенный фенотип.

Выводы: STIM1-зависимая стрессовая сигнализация вызывает патологическую нестабильность Treg, усиливающую сердечно-сосудистое воспаление и прогрессирование СНсФВ. Полученные данные указывают на STIM1 в Treg как на ключевой фактор иммунно-опосредованного прогрессирования СНсФВ и дают механистическое обоснование применения методов лечения, направленных на иммунную систему, на основании результатов, полученных у людей и мышей.