Сиролимус для лечения стероидорезистентной гепатотоксичности после генной терапии на основе AAV у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна

Введение: Генная терапия на основе аденоассоциированного вируса (AAV) препаратом delandistrogene moxeparvovec-rokl (Elevidys®) одобрена для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Хотя препарат в целом хорошо переносится, после его введения наблюдались случаи гепатотоксичности; по имеющимся сообщениям, в двух случаях она привела к печеночной недостаточности и смерти.

Методы: Представлена серия случаев четырех пациентов мужского пола с МДД, которые получили delandistrogene moxeparvovec-rokl в одном академическом медицинском центре и у которых развилось острое воспаление печени. Все пациенты получали глюкокортикостероиды; по мере появления патологических изменений их дозы увеличивали, после чего дополнительно назначали пероральный сиролимус (целевая минимальная концентрация в крови — 3–7 нг/мл), главным образом для иммуномодуляции Т-клеток. Наблюдение включало регулярные клинические осмотры, серийное лабораторное обследование, а также оценку сердечной функции и функционального состояния в соответствии с протоколом учреждения.

Результаты: Возраст пациентов составлял от 5 до 16 лет, масса тела — от 20,8 до 56,7 кг (медиана — 32,5 кг). Трое мальчиков сохраняли способность к самостоятельной ходьбе. До введения delandistrogene moxeparvovec-rokl все четыре пациента длительно получали глюкокортикостероиды для лечения МДД. Во всех случаях через 5–7 недель после генной терапии отмечалось повышение активности печеночных ферментов. Лечение высокими дозами глюкокортикостероидов приводило к временному улучшению или ухудшению лабораторных показателей, тогда как добавление сиролимуса сопровождалось нормализацией активности гамма-глутамилтрансферазы и снижением активности трансаминаз в течение 2–4 недель. Сиролимус применяли от 4 до 12 недель; за это время дозу глюкокортикостероидов удалось постепенно снизить. Ни у одного пациента не развились нарушение синтетической функции печени или тяжелые инфекции.

Выводы: Эти случаи демонстрируют подострое воспаление печени после генной терапии на основе AAV и указывают на потенциальную роль ингибиторов mTOR в лечении гепатотоксичности, связанной с AAV.