Гепатопротекторные эффекты семаглутида, не зависящие от снижения массы тела, опосредованы рецепторами ГПП-1 на синусоидальных эндотелиальных клетках печени

Препараты ГПП-1 улучшают течение метаболически обусловленного заболевания печени благодаря эффектам, зависящим и не зависящим от снижения массы тела. В настоящем исследовании изучали действие семаглутида у мышей с метаболически ассоциированным стеатогепатитом (MASH). У мышей Glp1r, устойчивых к снижению массы тела под действием агонистов рецептора ГПП-1, семаглутид уменьшал стеатоз и фиброз, а также способствовал перестройке иммунного микроокружения. Секвенирование GEM-X Flex-seq локализовало экспрессию Glp1r в перицентральных синусоидальных эндотелиальных клетках печени (LSEC) и CD8⁺-Т-клетках. Удаление Glp1r в эндотелиальных клетках у мышей Glp1r или снижение экспрессии Glp1r в эндотелиальных клетках печени с помощью AAV8-Cre существенно устраняли положительное действие семаглутида на печень, несмотря на сохранение снижения массы тела. Транскриптомный анализ показал, что при MASH LSEC с экспрессией Glp1r приобретают стресс-реактивный фенотип, который семаглутид устраняет. LSEC с экспрессией Glp1r вносят основной вклад в регулируемые семаглутидом сигнальные контуры, связанные с повреждением и восстановлением печени и включающие VWF, SELE, CEACAM и BMP. Молекулярное профилирование выявило обусловленное семаглутидом обращение характерных для заболевания изменений на уровне транскрипции и белков. Таким образом, данные, полученные на мышиных моделях MASH, свидетельствуют о существовании внутрипечёночной сети, зависящей от рецептора ГПП-1 на эндотелиальных клетках и регулируемой семаглутидом независимо от снижения массы тела, которая способствует улучшению состояния печени. Wnt1-/-+Tie2-/-++