Экспозиция нестероидных противовоспалительных препаратов в первом триместре и риск крупных врожденных пороков развития: ретроспективное когортное исследование на основе регистров

Введение: Боль и лихорадка на ранних сроках беременности встречаются часто, однако их ведение создает серьезную клиническую дилемму. Хотя это и не подтверждено, недавние исследования вызвали опасения по поводу безопасности ацетаминофена. Данные о применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в первом триместре остаются противоречивыми. Эта неопределенность оставила врачей с ограниченной доказательной базой для принятия терапевтических решений. В данном исследовании оценивали связь между экспозицией НПВП в первом триместре и риском крупных врожденных пороков развития (КВПР) в большой популяционной когорте беременностей.

Методы и результаты: Проведено популяционное ретроспективное когортное исследование в рамках проекта Южно-Израильского регистра беременности (siPREG), включавшее все одноплодные беременности у женщин 15-45 лет, завершившиеся живорождением, мертворождением или плановым прерыванием по поводу пороков развития плода в Медицинском центре Университета Сороки в 1998-2018 гг. Исключали беременности с воздействием известных тератогенов, многоплодные беременности, а также случаи с документированными генетическими или хромосомными аномалиями. Экспозицию НПВП в первом триместре определяли по данным аптечного отпуска препаратов (в целом и по отдельным средствам). КВПР выявляли по связанным данным клинических записей, госпитализаций и прерываний беременности до конца первого года жизни ребенка. Баллы склонности оценивали с использованием ковариат, выбранных по ориентированному ациклическому графу, включая возраст матери, этническую принадлежность, сахарный диабет, медицинское показание к применению НПВП, воздействие других жаропонижающих средств, ожирение, курение, прием фолиевой кислоты, гравидность, перинатальную помощь и год беременности. Для выравнивания ковариат использовали полное обобщенное мэтчирование. Скорректированные отношения рисков рассчитывали с помощью взвешенной пуассоновской регрессии с G-computation и двухсторонних кластер-робастных стандартных ошибок с кластеризацией одновременно по идентификатору матери и подкластеру мэтчинга. Анализ чувствительности включал оценку зависимости доза-эффект по категориям определенной суточной дозы (DDD) и tipping-point analysis для оценки влияния возможной ошибочной классификации из-за неучтенного безрецептурного применения НПВП. В итоговую когорту вошли 264 858 одноплодных беременностей; 20 202 (7,6%) были экспонированы НПВП, чаще всего ибупрофеном (5,1%), диклофенаком (1,6%) и напроксеном (1,2%). Экспозиция НПВП в целом и по отдельным препаратам не была связана с КВПР в целом (8,2% против 7,0%; скорректированное отношение рисков после мэтчинга = 0,99; 95% ДИ 0,90-1,10) или с пороками отдельных систем органов, включая сердечно-сосудистые (0,90-1,20), костно-мышечные (0,77-1,39), центральной нервной системы (0,53-1,11), расщелину неба (0,47-1,91), желудочно-кишечные (0,64-1,63) и мочеполовые пороки (0,72-1,35). Анализ доза-эффект не показал значимой связи с КВПР при любой суммарной экспозиции НПВП: кратковременной (1-7 DDD, 1,06; 0,97-1,15), среднесрочной (8-21 DDD, 1,10; 0,99-1,22) и длительной (>21 DDD, 1,24; 0,94-1,63). Основным ограничением была возможная небольшая ошибка классификации экспозиции из-за доступности ибупрофена без рецепта, однако анализы чувствительности, моделировавшие такую ошибочную классификацию, показали минимальное влияние на оценки риска.

Выводы: В этой большой популяционной когорте не получено данных в пользу связи между экспозицией НПВП в первом триместре и КВПР, что дает обнадеживающие сведения о фетальной безопасности этих препаратов на ранних сроках беременности.