Дети, зачатые с помощью ЭКО, демонстрируют изменённую динамику ретротранспозиции LINE-1, ассоциированную с долгосрочными рисками заболеваний

Введение: Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) изменило репродуктивную медицину, однако у детей, зачатых с его помощью, отмечают повышенный риск различных долгосрочных заболеваний, и механизмы этого остаются неясными. Перспективным медиатором может быть Long Interspersed Nuclear Elements-1 (L1) — подвижный генетический элемент, реагирующий на стрессовые воздействия окружающей среды. Цель: Проверить гипотезу о том, что процедуры ЭКО могут действовать как эмбриональный стрессор, изменяя динамику L1 и тем самым способствуя геномной нестабильности, связанной с предрасположенностью к длительным заболеваниям. Методы: У 33 новорождённых, зачатых с помощью ЭКО, и 42 новорождённых, зачатых естественным путём, собрали кровь пуповины или периферическую кровь для секвенирования всего генома. Общую долю L1 в геноме оценивали с помощью программы Bowtie2. Вставки L1 de novo и делеции L1 выявляли с помощью MELT. Для контроля генетического фона включили три пары родственных сибсов, один из которых был зачат с помощью ЭКО, а другой — естественным путём. Анализ связи с заболеваниями выполняли для генов в пределах 500 кб от участков с различающимися L1 с помощью DAVID. Статистический анализ проводили в среде R. Результаты: У детей, зачатых с помощью ЭКО, глобальное содержание L1 было выше, чем у контролей, зачатых естественным путём (P=0,04). Это подтвердилось в трёх парах сибсов с идентичным генетическим фоном: у детей, зачатых с помощью ЭКО, уровень L1 неизменно был выше, чем у их братьев и сестёр, зачатых естественным путём. Выявлены 11 геномных локусов с различающейся частотой вставок L1 и 14 локусов с различающейся частотой делеций L1 между детьми после ЭКО и контролями. Примечательно, что эти участки с различиями по L1 были значимо обогащены рядом генов, связанных с метаболическими, сердечно-сосудистыми, нейропсихиатрическими и онкологическими заболеваниями — состояниями, ассоциированными с зачатием с помощью ЭКО. Выводы: Получены предварительные данные о том, что зачатие с помощью ЭКО связано с повышенным содержанием L1 и изменённым геномным распределением элементов L1. Близость этих различающихся участков L1 к генам, связанным с заболеваниями, указывает на возможный геномный механизм, связывающий эмбриональный стресс при ЭКО с повышенным риском заболеваний. Эти результаты дают важные молекулярные данные для продолжающейся дискуссии о безопасности вспомогательных репродуктивных технологий и позволяют предположить, что у детей, зачатых с помощью ЭКО, целесообразно и далее уделять внимание сохранности генома.