Терапевтическое воздействие на гликан-связывающие белки на основе гликобиологии: механизмы, заболевания и клиническая трансляция

Галектины представляют собой гликан-связывающие белки, которые взаимодействуют с различными гликоконъюгатами и белковыми сетями, регулируя внутриклеточные и внеклеточные сигнальные пути, контролирующие фундаментальные биологические процессы. Накоплены убедительные данные о роли галектинов в патогенезе основных заболеваний человека, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные и метаболические заболевания, а также аутоиммунные состояния. При этих заболеваниях галектины влияют на ангиогенез, метастазирование, ускользание от иммунного ответа, фиброз и определение судьбы клеток. Несмотря на структурное сходство галектинов в пределах консервативных доменов распознавания углеводов, отдельные представители этого семейства выполняют контекст-зависимые функции и даже могут оказывать противоположное действие в разных тканях и при различных заболеваниях, что подчёркивает сложность данной системы. Шестнадцать галектинов млекопитающих подразделяют на прототипические, галектины с тандемными повторами и химерные галектины; для каждой группы характерны определённые особенности связывания, благодаря чему она участвует в регуляции уникальных механизмов передачи сигнала. В настоящем обзоре обобщены современные представления о структуре галектинов, распознавании гликанов и сигнальных сетях, регулируемых ими при заболеваниях человека. Рассмотрен их терапевтический потенциал в качестве биомаркеров и мишеней для лекарственной терапии, а также критически оценены текущие клинические исследования ингибиторов галектинов, включая модифицированные углеводы, пектины, аллостерические модуляторы и моноклональные антитела. Наконец, обсуждается, как новые технологии — одноклеточное глико-РНК-секвенирование, гликоинженерия на основе CRISPR и методы направленной деградации белков — углубляют понимание биологии галектинов и ускоряют разработку более эффективных препаратов, направленных на галектины.