Эффективность WRSs2, живой аттенуированной вакцины против Shigella sonnei, в профилактике шигеллёза в модели контролируемого заражения человека в США: исследование фазы 2, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое

Введение: Несмотря на многолетние исследования, лицензированной вакцины против шигелл, одной из ведущих причин бактериальной диареи и дизентерии, не существует. WRSs2 — кандидатная живая аттенуированная вакцина против Shigella sonnei, ранее продемонстрировавшая безопасность и иммуногенность. В этом исследовании мы оценили её безопасность и эффективность в модели контролируемого заражения человека.

Методы: В исследовании фазы 2, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом, проведённом на двух площадках в США, здоровых взрослых в возрасте 18–49 лет распределяли с использованием стратифицированной по центрам схемы перестановочных блоков. В исходном трёхрукавном дизайне участников распределяли в соотношении 1:1:1 в группы двухдозовой WRSs2 (10 колониеобразующих единиц [КОЕ]), однодозового плацебо с последующей одной дозой WRSs2 (10 КОЕ) или двухдозового плацебо; дозы вводили с интервалом 28 дней. После включения 69 участников из-за сигнала безопасности, полученного от Комитета по мониторингу данных и безопасности (DSMB), и внесения поправки в протокол последующие участники распределялись в соотношении 2:1 в группы двухдозовой WRSs2 (5 × 10 КОЕ) или плацебо. Через 28 дней после второй вакцинации участников подвергали оральному заражению примерно 1,5 × 10 КОЕ S. sonnei 53G. Первичной конечной точкой был шигеллёз у подвергшихся заражению участников, установленный комитетом по оценке конечных точек. Безопасность оценивали у всех вакцинированных участников. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04242264. Исследование завершено.6653

Результаты: С 11 октября 2022 года по 9 января 2024 года были включены 108 участников: 22 — в группу двухдозовой схемы 10 КОЕ, 26 — в группу двухдозовой схемы 5 × 10 КОЕ, 23 — в группу однодозовой схемы 10 КОЕ и 37 — в группу плацебо. 73 участника подверглись заражению (16, 18, 13 и 26 участников соответственно в каждой группе). Шигеллёз, подтверждённый комитетом по оценке конечных точек, развился у 3 (9%) из 34 участников, получивших объединённо двухдозовую вакцину, и у 21 (81%) из 26 получателей плацебо (эффективность вакцины 89% [95% ДИ 71–96]; p<0,0001). У шести участников были нежелательные явления 3-й степени после вакцинации, что потребовало двух пересмотров DSMB; после первого пересмотра протокол был изменён с уменьшением дозы вакцины и пересмотром критериев включения. После второго пересмотра изменений не вносили. Вакциноассоциированных серьёзных нежелательных явлений и летальных исходов не было.656

Выводы: У взрослых в США WRSs2 обеспечивала высокую степень защиты от шигеллёза, вызванного S. sonnei. Хотя защита была выраженной, несколько самоограничивающихся нежелательных явлений 3-й степени указывают на необходимость дальнейшей оптимизации для лучшего баланса безопасности и эффективности. Эти данные поддерживают дальнейшую клиническую разработку живых аттенуированных вакцин против шигелл.