RankVar: ранжирование и переинтерпретация вариантов при редких генетических заболеваниях с помощью машинного обучения

Введение: Предшествующие биологические знания и информация о фенотипе помогают выявлять гены, вызывающие заболевания, по данным полногеномного или экзомного секвенирования, однако оптимальный способ объединения внешних знаний с данными о вариантах остаётся неясным. Мы разработали алгоритм машинного обучения RankVar для приоритизации причинных вариантов при редких заболеваниях на основе клинических записей и профилей полногеномного или экзомного секвенирования.

Методы: В RankVar используется классификатор на основе случайного леса, обученный примерно на 1 млн вариантов из проекта 1000 Genomes с добавленными патогенными вариантами. Для тестирования были объединены данные секвенирования и фенотипическая информация из нескольких независимых наборов данных: 260 пациентов Детской больницы Филадельфии (CHOP) с подтверждёнными генетическими диагнозами различных менделевских заболеваний, 135 пациентов из Биобанка врождённых пороков развития (BDB), а также данные 356 и 97 пациентов с потенциально причинными вариантами при расстройствах аутистического спектра из коллекции Simons Simplex (SSC) и проекта Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge (SPARK) соответственно.

Результаты: Точность выявления варианта среди 10 наиболее приоритетных составила 90,0%, 81,5%, 46,1% и 76,3% для CHOP, BDB, SSC и SPARK соответственно; RankVar превосходил существующие подходы. Примечательно, что RankVar успешно выявлял причинные варианты заболеваний, сцепленных с X- и Y-хромосомой, включая KDM6A (p.N915Kfs5*) и SRY (p.W98X), в качестве наиболее вероятных кандидатов. Кроме того, мы оценили RankVar для повторной интерпретации геномных данных 130 неразрешённых случаев тугоухости из выборки CHOP и после ручной проверки успешно выявили 61 потенциально причинный вариант.

Выводы: В проведённой оценке RankVar показал преимущество по сравнению с существующими методами, учитывал различные модели наследования и варианты в X- и Y-хромосомах и может служить полезным инструментом для приоритизации вариантов при моногенных и олигогенных заболеваниях. Ожидается, что RankVar поможет в первичной генетической диагностике, повторной интерпретации ранее неразрешённых случаев и выявлении новых генов заболеваний.