Фенотип болезни Крона у пациента с тяжелой врожденной нейтропенией, обусловленной вариантами CSF3R: патогенез и эффекты терапии талидомидом

Описан случай тяжелой врожденной нейтропении с двуаллельными вариантами CSF3R, сопровождавшейся новым фенотипом воспалительного заболевания кишечника, который продемонстрировал выраженный ответ на талидомид. Были проведены функциональные исследования для подтверждения патогенности вариантов CSF3R и выяснения возможных механизмов терапевтического действия талидомида. По результатам всестороннего анализа литературы выявлены 18 ранее описанных случаев тяжелой врожденной нейтропении, ассоциированных с вариантами CSF3R. Затем патогенность вариантов была подтверждена в периферической крови пациента методом проточной цитометрии: выявлены снижение экспрессии рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФР) и выраженное уменьшение фосфорилирования сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) после стимуляции рекомбинантным человеческим Г-КСФ (rhG-CSF). В клетках HEK293T с вариантами CSF3R Q257 или R308G/Q257 талидомид усиливал вызванное rhG-CSF фосфорилирование STAT3; этот эффект подавлялся ингибитором янус-киназы 1 (JAK1). Таким образом, воспалительное заболевание кишечника может быть новым фенотипом тяжелой врожденной нейтропении, обусловленной вариантами CSF3R, а талидомид способен уменьшать выраженность симптомов посредством модуляции сигнального пути JAK1/STAT3.