Крупномасштабное полногеномное секвенирование: спектр мутаций de novo и их последствия для здоровья

Мутации de novo представляют собой важный источник врождённых заболеваний. На фоне увеличения возраста родителей и распространённости вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) необходимо выяснить, как эти репродуктивные факторы влияют на возникновение мутаций de novo и отражаются ли возникающие мутации на здоровье потомства. В настоящем исследовании выполнено полногеномное секвенирование 24 030 человек из 7851 семьи «родители—потомок»; выявлено 390 924 однонуклеотидных варианта de novo. Увеличение возраста отца и матери сопровождалось различными мутационными профилями, причём с возрастом матери накопление мутаций de novo ускорялось. Повышение числа отцовских однонуклеотидных вариантов de novo частично объясняло связь преклонного возраста родителей с сокращением продолжительности беременности. Кроме того, ВРТ оказывали не зависящие от возраста эффекты, специфичные для конкретной процедуры: интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида была связана с увеличением числа отцовских однонуклеотидных вариантов de novo, а стимуляция яичников — с увеличением числа материнских вариантов. Отцовские варианты de novo, ассоциированные с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида, также частично объясняли связь этой процедуры с сокращением продолжительности беременности. Манипуляции с эмбрионами in vitro были связаны с увеличением числа ранних постзиготических мозаичных мутаций, особенно замен C > A, ассоциированных с задержкой нейрокогнитивного развития в возрасте 1 года. В совокупности эти результаты расширяют представления о факторах, определяющих мутагенез de novo, и его последствиях.