Безопасность и иммуногенность синтетической углеводной конъюгированной вакцины SF2a-TT15 против Shigella flexneri 2a у младенцев в Кении: исследование фазы 2a с поэтапным снижением возраста и повышением дозы, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое

Введение: Shigella — ведущая причина заболеваемости и смертности детей младше 5 лет в странах с низким и средним уровнем дохода и один из основных факторов распространения устойчивости к противомикробным препаратам. Эффективная вакцина необходима в кратчайшие сроки. SF2a-TT15 — конъюгат, содержащий синтетический 15-членный олигосахарид, замещающий О-антигенный компонент липополисахарида Shigella flexneri 2a (SF2a); ранее в первом исследовании с участием людей было показано, что эта вакцина безопасна и иммуногенна. Целью исследования была оценка её безопасности и иммуногенности у младенцев в эндемичном регионе — целевой популяции для вакцинации против шигелл.

Методы: Исследование фазы 2a с поэтапным снижением возраста и повышением дозы, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, проводили в Центре клинических исследований Кенийского медицинского научно-исследовательского института и Научно-исследовательского института армии имени Уолтера Рида (Керичо, Кения). Здоровых взрослых в возрасте 18–50 лет и здоровых детей в возрасте 2–5 лет с Z-показателем массы тела для данного возраста не менее −2 случайным образом распределяли в соотношении 3:1 для получения SF2a-TT15 с адъювантом на основе гидроксида алюминия (алюминиевый адъювант) в дозе 10 мкг олигосахарида или соответствующего плацебо. Здоровых младенцев в возрасте 9 ± 1 месяц с Z-показателем массы тела для данного возраста не менее −2 поэтапно случайным образом распределяли в соотношении 3:3:3:3:1:1 для получения SF2a-TT15 без адъюванта в дозе 2 мкг олигосахарида, SF2a-TT15 с алюминиевым адъювантом в дозе 2 мкг олигосахарида, SF2a-TT15 без адъюванта в дозе 10 мкг олигосахарида, SF2a-TT15 с алюминиевым адъювантом в дозе 10 мкг олигосахарида, плацебо без адъюванта или плацебо с алюминиевым адъювантом одновременно с плановой вакцинацией против кори и краснухи. Препараты вводили внутримышечно в 0-й, 90-й и 270-й дни; после последней инъекции участников наблюдали в течение 6 месяцев. Последовательность рандомизации генерировали с помощью компьютера; рандомизацию стратифицировали по когорте и группе лечения. Для сохранения маскировки перед инъекцией на шприцы наносили дополнительные этикетки; все сотрудники исследовательского центра, за исключением фармацевтической команды, включая команду контроля качества данных аптеки, и одного сотрудника Института Пастера, не знали о распределении лечения. Все участники также не знали о назначенном лечении. Переход между когортами и уровнями доз контролировал независимый комитет по мониторингу данных. Первичными исходами были частота нежелательных явлений во всех когортах и иммуногенность в когорте младенцев, которую оценивали на 14-й и 28-й день после каждой инъекции и в конце исследования по уровню сывороточных антител IgG к липополисахариду SF2a и доле ответивших на вакцинацию. Показатели безопасности анализировали у всех участников, получивших хотя бы одну инъекцию; показатели иммуногенности — в полной аналитической выборке и в популяции по протоколу. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT04602975) и завершено.

Результаты: Набор участников проводили с 26 октября 2020 года по 5 января 2022 года. Из 54 взрослых, прошедших скрининг, были включены и случайным образом распределены 16: 12 получили адъювантную дозу с 10 мкг олигосахарида, 4 — адъювантное плацебо. Из 30 детей, прошедших скрининг, были включены и случайным образом распределены 16: 12 получили адъювантную дозу с 10 мкг олигосахарида, 4 — адъювантное плацебо. Из 413 младенцев, прошедших скрининг, были включены и случайным образом распределены 216: 46 получили дозу 2 мкг олигосахарида без адъюванта, 44 — дозу 2 мкг с адъювантом, 41 — дозу 10 мкг без адъюванта, 43 — дозу 10 мкг с адъювантом, 22 — плацебо без адъюванта и 20 — плацебо с адъювантом. В выборке для анализа безопасности 112 (52%) из 215 младенцев были девочками, 103 (48%) — мальчиками. Гликоконъюгат SF2a-TT15 хорошо переносился и вызывал высокие геометрические средние титры (ГСТ) сывороточных антител IgG к липополисахариду SF2a у взрослых и детей. У младенцев SF2a-TT15 в обеих дозах, с адъювантом и без него, хорошо переносился; серьёзных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, не зарегистрировано. У 202 (94%) из 216 младенцев возникло хотя бы одно незапланированное нежелательное явление. У 182 (90%) из них нежелательные явления были расценены как не связанные с исследуемыми препаратами. Значимых различий по частоте незапланированных нежелательных явлений между группами лечения не выявлено (p>0,05 для всех сравнений). В когорте младенцев зарегистрировали 1235 нежелательных явлений; большинство из них не были связаны с исследуемым препаратом (1226 [99%]) и имели лёгкую (744 [60%]) или среднюю (435 [35%]) степень тяжести. На 28-й день после каждой инъекции при использовании обеих доз, с адъювантом и без него, SF2a-TT15 вызывала значительно более высокие ГСТ сывороточных антител IgG к липополисахариду SF2a по сравнению с соответствующими показателями у получавших плацебо (p=0,047 для дозы 2 мкг без адъюванта на 28-й день после первой инъекции и p<0,001 для всех остальных сравнений). Наивысшие ГСТ отмечали в группе адъювантной дозы 10 мкг олигосахарида: 11 240,0 (95% ДИ 6187,6–20 418,0); геометрическое среднее отношение (ГСО) составило 55,0 (95% ДИ 30,3–99,7), доля ответивших на вакцинацию через 14 дней после первой инъекции — 93,8% (95% ДИ 79,2–99,2). Через 14 дней после второй инъекции ГСТ увеличились до 28 528,3 (18 805,1–43 279,0), ГСО — до 139,6 (79,5–245,2), а доля ответивших — до 100% (89,1–100,0); после бустерной вакцинации дальнейшего повышения не отмечали. В группе адъювантной дозы 2 мкг ГСТ сывороточных антител IgG к липополисахариду SF2a были значительно выше, чем в группе неадъювантной дозы 2 мкг (p<0,001 на 28-й день после первых двух инъекций, p=0,022 на 28-й день после бустерной вакцинации), однако между группами SF2a-TT15 с адъювантом и без него в дозе 10 мкг значимых различий не было (p>0,5 во все сроки). К концу исследования при обеих дозах, с адъювантом и без него, ГСТ снизились, но оставались значительно выше, чем в группе плацебо (p<0,001).

Выводы: SF2a-TT15 хорошо переносится и обладает выраженной иммуногенностью у младенцев в Кении, что подтверждает перспективность дальнейшей разработки вакцины. Имеющиеся данные поддерживают переход к разработке многовалентной вакцины против шигелл на основе синтетических гликанов.

Финансирование: Фонд Гейтса, Wellcome Trust, Седьмая рамочная программа Европейского союза, лаборатория передового опыта «Интегративная биология новых инфекционных заболеваний» и Институт Пастера.

Перевод: Перевод аннотации на суахили приведён в разделе дополнительных материалов.