Двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование доксициклина у женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом, определяемым по наличию CD138-положительных стромальных клеток

Вопрос исследования: Предотвращает ли доксициклин, назначаемый до зачатия, невынашивание беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) и хроническим эндометритом (ХЭ), определяемым по наличию CD138-положительных стромальных клеток?

Краткий ответ: Назначение доксициклина до зачатия не было связано с повышением частоты живорождений у женщин с ХЭ и ПНБ в анамнезе.

Что уже известно: ХЭ характеризуется бессимптомным воспалением эндометрия и ассоциирован с ПНБ. В некоторых национальных и международных рекомендациях по ПНБ советуют проводить обследование на ХЭ и лечить его антибиотиками, чаще всего доксициклином, тогда как в других такие рекомендации отсутствуют.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: Определения ХЭ существенно различаются; в этом исследовании при оценке учитывали все CD138-положительные клетки, а не только морфологически идентифицируемые плазматические клетки. Исследование имело адаптивный дизайн, было многоцентровым, проводилось в параллельных группах, с двойным ослеплением и контролем плацебо. Набор участников начался в январе 2020 года, а наблюдение завершилось в октябре 2023 года. Из 2178 обследованных женщин у 505 выявили CD138-положительные клетки, 438 были рандомизированы. У подгруппы из 202 женщин повторно взяли биоптаты эндометрия в лютеиновую фазу цикла лечения и провели их анализ. За 208 женщинами с отрицательным результатом скрининга наблюдали в течение первой беременности. Женщин с положительным результатом скрининга рандомизировали с помощью онлайн-сервиса: им назначали доксициклин 100 мг или идентичное плацебо с 1-го дня менструального цикла 2 раза в сутки в течение 14 дней до наступления беременности. Пациентки, лечащие врачи и специалисты, оценивавшие исходы, не знали о распределении по группам.

Участницы, материалы, условия и методы: В специализированных клиниках ПНБ на 27 площадках в Великобритании набирали женщин в возрасте от 18 до 42 лет (не включая 42 года), у которых было не менее двух последовательных выкидышей в I триместре. Скрининг проводили с помощью биопсии эндометрия в лютеиновую фазу и иммуногистохимического исследования на CD138. Первичной конечной точкой была совокупная частота живорождений и беременностей сроком ≥24+0 недель на момент завершения исследования. Вторичными исходами были исход первой беременности, время до первого зачатия и частота осложнений беременности. Для оценки апостериорных вероятностей провели проспективный байесовский анализ без использования априорной информации.

Основные результаты и роль случайности: В группе доксициклина произошло 113 из 219 (52%) живорождений или беременностей, продолжающихся на момент завершения исследования, по сравнению со 109 из 219 (50%) в группе плацебо (скорректированный относительный риск [aRR] 1,02; достоверный интервал [CrI] 0,85–1,21). Анализ чувствительности не повлиял на эти результаты. В группе с отрицательным результатом скрининга было 62 из 208 (30%) живорождений или продолжающихся первых беременностей по сравнению с 89 из 219 (41%) в группе плацебо (aRR 0,73; CrI 0,56–0,95). Количество и характер окрашивания на CD138 до и после лечения плацебо (98 парных биоптатов) и доксициклином (104 парных биоптата) изменялись в одинаковой степени.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: В соответствии с адаптивным байесовским дизайном исследование было прекращено после промежуточных анализов. Хотя распространённость ХЭ с наличием CD138-положительных клеток в этом исследовании оказалась выше ожидаемой, анализ чувствительности с повышением диагностического порога не изменил результатов. Повторную биопсию выполняли в течение того же менструального цикла, что и лечение; поэтому нельзя исключить различия в наличии CD138-положительных клеток после менструации. Несколько участниц дополнительно получали доксициклин, однако анализ чувствительности с исключением этих пациенток не выявил различий в исходах.

Более широкие последствия результатов: Ни первичная, ни вторичные конечные точки не подтвердили целесообразность применения доксициклина для лечения ХЭ с наличием CD138-положительных клеток в первом плацебоконтролируемом исследовании такого рода. Сходные изменения экспрессии CD138 до и после назначения плацебо или доксициклина позволяют предположить, что ранее описанные результаты могли быть обусловлены межцикловой вариабельностью.

Финансирование: Исследование профинансировано в рамках программы Efficacy and Mechanism Evaluation — партнёрской программы Совета по медицинским исследованиям (MRC) и Национального института медицинских исследований и медицинской помощи (NIHR) (номер гранта: 17/60/22).

Конфликт интересов: Все авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Регистрационный номер исследования: ISRCTN 2394773 https://doi.org/10.1186/ISRCTN23947730.

Дата регистрации исследования: 12 сентября 2019 года.

Дата включения первой пациентки: 3 января 2020 года.