Сравнительная эффективность и безопасность пероральных ингибиторов PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией: систематический обзор и сетевой метаанализ с разбивкой по дозам

Введение: Инъекционные ингибиторы PCSK9 эффективны, но применяются недостаточно часто из-за стоимости, подкожного пути введения, необходимости хранения в холодовой цепи и предпочтений пациентов. Недавно завершились исследования фазы 3 пероральных ингибиторов PCSK9: двух препаратов на основе пептидов и одной малой молекулы.

Методы: С момента создания и до 1 мая 2026 года мы провели поиск в четырёх базах данных, чтобы выявить рандомизированные исследования пероральных ингибиторов PCSK9 в сравнении с плацебо. Сетевой метаанализ с частотным подходом и моделью случайных эффектов предусматривал отдельный узел для каждой комбинации препарата и дозы. Первичным исходом было среднее процентное изменение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) относительно исходного уровня, выраженное как разность средних в процентных пунктах (п.п.). Достоверность доказательств оценивали с помощью CINeMA. Препараты ранжировали по SUCRA с расчётом 95% интервалов на основе моделирования; ранжирование носило поисковый характер.

Результаты: В анализ включили пять исследований (4227 участников). Все 12 комбинаций препарата и дозы снижали ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо; наибольшее снижение наблюдалось при применении NNC0385-0434 в дозе 100 мг (−61,8 п.п.; 95% ДИ от −78,1 до −45,5), MK-0616 в дозе 30 мг (−60,9 п.п.; от −75,0 до −46,8) и MK-0616 в дозе 20 мг (−58,5 п.п.; от −67,8 до −49,2). Из 66 сравнений активных препаратов между собой 51 сравнение разных препаратов основывалось исключительно на непрямых данных; все 20 статистически значимых сравнений касались низкой дозы в сравнении со значительно более высокой. Ни одно из шести сравнений четырёх доз с наивысшим рейтингом не было статистически значимым, а интервалы SUCRA перекрывались (0,42–1,00). Для всех трёх препаратов выявлена статистически значимая зависимость эффекта от дозы (P ≤ 0,005). Улучшались и другие показатели липидного профиля. Достижение целевого уровня анализировали отдельно для разных определений цели: при оценке по абсолютному пороговому значению отношения рисков составили 4,36–9,73; при оценке по комбинированному критерию — снижение ХС-ЛПНП не менее чем на 50% и уровень ниже 70 мг/дл — для MK-0616 в дозе 20 мг разность рисков составила +68,9 п.п. Краткосрочных сигналов безопасности не выявлено. Неоднородность результатов (I² = 80,6%) была связана со сроком оценки и снижалась до 0% на 24-й неделе.

Выводы: Пероральные ингибиторы PCSK9 значительно и дозозависимо снижают уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо; краткосрочных сигналов безопасности не выявлено. Сравнительные рейтинги препаратов и доз остаются неопределёнными, достоверность доказательств низкая.