Связь генотипа и фенотипа при частичной комбинированной недостаточности 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы: функциональная характеристика вариантов CYP17A1 у десяти пациентов с кариотипом 46,XY

Введение: Частичная комбинированная недостаточность 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (PC-17OHD) — редкая форма недостаточности 17OHD с сохранением остаточной активности 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. У лиц с кариотипом 46,XY степень вирилизации наружных половых органов сильно варьирует, а связь генотипа с фенотипом изучена недостаточно.

Цель: Охарактеризовать клинические и эндокринные проявления PC-17OHD у лиц с кариотипом 46,XY, функционально подтвердить значение ранее не охарактеризованных вариантов CYP17A1 и установить связь генотипа с фенотипом.

Методы: В исследование включили десять пациентов с кариотипом 46,XY и PC-17OHD из девяти семей. Охарактеризовали клинические проявления и выполнили секвенирование CYP17A1 длинными прочтениями. Влияние вариантов на сплайсинг оценивали с помощью минигенных тестов, а активность ферментов — в функциональных исследованиях на клетках HEK293T. Варианты классифицировали согласно рекомендациям ACMG.

Результаты: У всех пациентов выявлена триада признаков: повышение уровня предшественников минералокортикоидов, выраженное снижение уровня андрогенов и сохранный уровень кортизола. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 17,5 года; артериальная гипертензия отмечалась у 30% пациентов (3/10), гипокалиемия — у 20% (2/10). Выявлено десять различных вариантов, включая два новых варианта сайтов сплайсинга (c.666+2T>C, c.1243+2T>G). Анализ гаплотипов выявил общий идентичный гаплотип у пяти пациентов с аллелем c.1263G>A, что указывает на эффект основателя в китайской популяции. Для четырёх ранее не охарактеризованных вариантов обнаружена остаточная активность 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы: p.Trp499Ter — 11%/6,3%, p.Ala448Val — 22,5%/14,2%, p.Leu433Ser — 25,9%/21,7%, c.666+2T>C — 28,9%/22,6%. Примечательно, что у двух пациентов с одинаковым генотипом (c.985_987delinsAA/c.1263G>A) фенотипы резко различались: у одного, воспитанного как мальчик, была гипоспадия, у другого, воспитанного как девочка, — полностью женские наружные половые органы. Это свидетельствует о том, что при PC-17OHD генотип сам по себе не позволяет точно предсказать клинический фенотип.

Выводы: Остаточная активность CYP17A1 в значительной степени определяет маскулинизацию наружных половых органов, однако выраженная вариабельность фенотипа у пациентов с одинаковым генотипом показывает, что генотип не позволяет полностью предсказать клинические проявления. Полученные данные совершенствуют молекулярную диагностику и индивидуальный подход к ведению пациентов с этим заболеванием.