Канонические и неклассические регуляторы липидного обмена в печени и межорганные оси «печень — другие органы»

Метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени — наиболее распространённое хроническое заболевание печени; она тесно связана с ожирением, инсулинорезистентностью и недавно выделенным сердечно-сосудисто-почечно-метаболическим синдромом. На протяжении десятилетий патогенез стеатоза объясняли главным образом действием инсулина и регулируемых им канонических транскрипционных программ — белка, связывающего стерол-регуляторный элемент 1c, белка, связывающего элемент ответа на углеводы, рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, и АМФ-активируемой протеинкиназы. Вместе с тем новые данные указывают на существование сложной сети неклассических регуляторов, которые существенно влияют на липидный обмен в печени независимо от инсулина. В этом обзоре систематизированы сведения о факторах роста фибробластов FGF21 и FGF19, адипокинах (адипонектине и лептине), аполипопротеине C-III, а также моноаминовых нейромедиаторах серотонине и дофамине. Эти молекулы действуют в рамках межорганных осей «печень — жировая ткань», «кишечник — печень», «мозг — печень» и «печень — селезёнка», координируя липолиз, глюконеогенез, секрецию липопротеинов очень низкой плотности, воспаление и фиброгенез. Нарушение динамического равновесия между каноническими и неклассическими регуляторами играет ключевую роль в прогрессировании заболевания от простого стеатоза до стеатогепатита и фиброза. Клиническое применение этого подхода уже началось: агонист рецептора β гормонов щитовидной железы ресметиром и агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) семаглутид одобрены регулирующими органами для отдельных категорий пациентов с нецирротическим метаболически ассоциированным стеатогепатитом и фиброзом; аналоги FGF21 и FGF19, двойной агонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и рецептора ГПП-1 тирзепатид, а также препараты, воздействующие на аполипопротеин C-III, находятся на разных этапах клинической разработки или применяются по другим метаболическим показаниям. Расширение инсулиноцентричной парадигмы за счёт учёта неклассических межорганных осей открывает новые диагностические и терапевтические возможности при метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени.