Пембролизумаб в первой линии по сравнению с карбоплатином и паклитакселом у пациенток с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации неспаренных оснований (KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15): промежуточный анализ многоцентрового открытого рандомизированного исследования III фазы с активным контролем

Введение: Существует потребность в вариантах лечения распространённого или рецидивирующего рака эндометрия без химиотерапии в первой линии. Мы оценили эффективность, качество жизни и безопасность пембролизумаба в первой линии по сравнению с карбоплатином и паклитакселом у пациенток с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR).

Методы: Многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15 с активным контролем проводилось в 122 центрах 24 стран Америки, Азии, Европы и Океании. Взрослых пациенток (≥18 лет) с неоперабельным раком эндометрия III или IV стадии, персистирующим, распространённым или рецидивирующим, с dMMR рандомизировали в соотношении 1:1 для внутривенного введения пембролизумаба по 400 мг каждые 6 недель (не более 18 циклов) либо карбоплатина внутривенно в дозе, соответствующей целевой площади под кривой «концентрация—время» 5 или 6 мг/мл в минуту, и паклитаксела внутривенно в дозе 175 мг в 1-й день каждого 3-недельного цикла (6 циклов). Рандомизацию стратифицировали по статусу заболевания, гистологическому типу и предшествующему назначению (нео)адъювантной химиотерапии. Первичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования по критериям RECIST версии 1.1, оцениваемая при независимом централизованном анализе специалистами, не знавшими распределения по группам, и общая выживаемость. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT05173987 и продолжается².

Результаты: С 22 февраля 2022 года по 12 декабря 2023 года 299 пациенток были распределены в группу пембролизумаба (n=149) или карбоплатина с паклитакселом (n=150). На дату среза данных для заранее запланированного промежуточного анализа популяции, рандомизированной для лечения (24 апреля 2026 года), медиана выживаемости без прогрессирования составила 38,2 месяца (95% ДИ 17,9 месяца — не достигнута) в группе пембролизумаба и 8,4 месяца (6,8–10,4) в группе карбоплатина с паклитакселом (отношение рисков 0,57; 95% ДИ 0,42–0,79; p=0,0002). Расчётная выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 75% (95% ДИ 67–81) и 76% (68–82), через 12 месяцев — 67% (59–74) и 40% (32–48), через 36 месяцев — 53% (44–61) и 30% (22–38) соответственно. На промежуточном анализе заранее установленный критерий статистической значимости для общей выживаемости не был достигнут (медиана не достигнута; отношение рисков 0,77; 95% ДИ 0,52–1,15; p=0,10). Нежелательные явления, связанные с лечением, 3-й или более высокой степени возникли у 27 (18%) из 149 пациенток в группе пембролизумаба и у 73 (51%) из 144 пациенток в группе карбоплатина с паклитакселом. Связанные с лечением нежелательные явления любой степени, наблюдавшиеся не менее чем у 25% пациенток хотя бы в одной группе, включали алопецию (3 [2%] из 149 в группе пембролизумаба и 72 [50%] из 144 в группе карбоплатина с паклитакселом), анемию (7 [5%] и 71 [49%]), тошноту (7 [5%] и 41 [28%]), снижение числа нейтрофилов (5 [3%] и 40 [28%]), периферическую нейропатию (ни у одной пациентки и у 38 [26%]) и утомляемость (20 [13%] и 37 [26%]). Из-за связанных с лечением нежелательных явлений терапию прекратили 14 (9%) из 149 пациенток в группе пембролизумаба и 21 (15%) из 144 пациенток в группе карбоплатина с паклитакселом. Эти явления привели к смерти двух пациенток в группе пембролизумаба (печёночная недостаточность и бактериальный менингит — по одному случаю) и одной пациентки в группе карбоплатина с паклитакселом (тромбоэмболия лёгочной артерии).

Выводы: При применении пембролизумаба в первой линии выживаемость без прогрессирования статистически значимо и клинически значимо увеличилась; общая частота связанных с лечением нежелательных явлений, в том числе 3-й или более высокой степени, была ниже. В исследовании монотерапию пембролизумабом не сравнивали с современным стандартом лечения — иммунотерапией в сочетании с химиотерапией.

Финансирование: Merck Sharp & Dohme, дочерняя компания Merck & Co.