Неинвазивные тесты при метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени: проспективное многоцентровое исследование диагностической точности LITMUS

Введение: Появление одобренных регулирующими органами лекарственных препаратов для лечения метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) требует точных неинвазивных биомаркеров, которые позволяют диагностировать заболевание на ранней стадии, выбирать терапию и отбирать пациентов для клинических исследований. Цель европейского многоцентрового исследования LITMUS — оценить диагностическую эффективность широкого спектра неинвазивных биомаркеров для выявления метаболически ассоциированного стеатогепатита (MASH), MASH с высоким риском, выраженного фиброза и цирроза.

Методы: В этом проспективном многоцентровом исследовании диагностической точности взрослых пациентов с подтверждённой биопсией MASLD набирали в 13 странах Европы и США. Оценивали 12 отдельных маркеров и 18 панелей из нескольких маркеров. Эталонным методом служила гистологическая оценка ткани печени, выполненная централизованно по системе оценки Clinical Research Network для неалкогольного стеатогепатита. К целевым состояниям относили MASH (оценка по шкале активности неалкогольной жировой болезни печени ≥4, при этом по каждому компоненту — не менее 1 балла), MASH с высоким риском (MASH в сочетании со значимым фиброзом [стадия фиброза F≥2]), выраженный фиброз (F≥3) и цирроз (F4). Диагностическую эффективность оценивали по площади под ROC-кривой (AUC); минимально приемлемым критерием (MAC), указывающим на потенциальную возможность заменить биопсию, считали AUC выше 0,80.

Результаты: С 1 января 2018 года по 30 июня 2023 года проанализировали данные 1590 участников, которым выполнили биопсию печени с централизованной оценкой и как минимум одно измерение биомаркера. У 609 (38%) был подтверждён биопсией MASH с высоким риском, у 678 (43%) — MASH, у 585 (37%) — выраженный фиброз, у 164 (10%) — цирроз. При выявлении MASH с высоким риском наибольшую диагностическую эффективность показал SomaSignal (AUC 0,83 [95% ДИ 0,80–0,85]); результат достоверно превышал MAC. Ни один другой тест не достиг MAC при выявлении только MASH. Для выявления выраженного фиброза наибольшую эффективность показал SomaSignal (AUC 0,92 [0,90–0,94]), далее следовали FibroMeter-VCTE (AUC 0,87 [0,83–0,92]), Agile 3+ и TSP2 (для обоих AUC 0,84 [0,82–0,86]) и NIS4 (0,82 [0,80–0,85]). При выявлении цирроза наибольшую диагностическую эффективность показал FibroMeter-VCTE (AUC 0,94 [0,90–0,97]), далее следовали SomaSignal (AUC 0,92 [0,90–0,94]), Agile 3+ (0,88 [0,85–0,91]), Agile 4 (0,87 [0,84–0,90]), ADAPT (0,85 [0,81–0,88]), а также ELF, LSM-VCTE и TSP2 (для всех AUC 0,84 [0,81–0,87]). Последовательные двухэтапные диагностические алгоритмы, в которых первым тестом служила гамма-глутамилтрансфераза, достигли MAC при выявлении как выраженного фиброза, так и MASH с высоким риском.

Выводы: Отдельные маркеры показали разную и в целом ограниченную эффективность по сравнению с гистологическим исследованием при выявлении MASH с высоким риском, тогда как панели из нескольких маркеров продемонстрировали значительный потенциал; особенно высокую диагностическую эффективность показала протеомная панель. Эти результаты могут помочь выбрать и внедрить стратегии неинвазивного тестирования при MASLD, а также послужить основой для будущих клинических рекомендаций, регуляторной оценки и разработки клинических исследований.

Финансирование: Совместное предприятие Innovative Medicines Initiative 2.