Модуляция биологии провоспалительных цитокинов ненасыщенными жирными кислотами

Выработка провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 1 и 6 и факторы некроза опухоли, быстро активируется после травмы или проникновения в организм патогенных микроорганизмов. Цитокины опосредуют широкий спектр симптомов, связанных с травмой и инфекцией: лихорадку, анорексию, истощение тканей, синтез белков острой фазы и иммуномодуляцию. Отчасти эти симптомы обусловлены координированным ответом, при котором активируется иммунная система и из эндогенных источников высвобождаются питательные вещества, служащие субстратом для иммунных реакций. Хотя опосредованный цитокинами ответ представляет собой важнейшую составляющую реакции на травму и инфекцию, избыточная продукция провоспалительных цитокинов или их синтез в неподходящем биологическом контексте связаны с летальностью и патологическими изменениями при широком спектре заболеваний, включая малярию, сепсис, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рак и СПИД. Биологические эффекты цитокинов можно модулировать противовоспалительными препаратами, рекомбинантными антагонистами рецепторов цитокинов и питательными веществами. Среди питательных веществ жиры обладают значительным потенциалом для воздействия на биологию цитокинов. В ряде исследований продемонстрирован противовоспалительный эффект рыбьего жира, богатого полиненасыщенными жирными кислотами семейства n-3, при ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника, псориазе и астме. Исследования на животных, проведённые нами и другими авторами, показывают, что различные жиры способны модулировать продукцию и эффекты провоспалительных цитокинов. В целом жиры, богатые полиненасыщенными жирными кислотами семейства n-6, усиливают продукцию IL-1 и повышают чувствительность тканей к цитокинам; жиры, богатые полиненасыщенными жирными кислотами семейства n-3, оказывают противоположное действие; мононенасыщенные жирные кислоты снижают чувствительность тканей к цитокинам, а общее потребление ненасыщенных жирных кислот усиливает продукцию IL-6. Набор потенциальных клеточных механизмов, способных опосредовать наблюдаемые эффекты, весьма широк. Большинство из них связано со способностью жиров изменять состав мембранных фосфолипидов. Вследствие изменения состава фосфолипидов может изменяться текучесть мембран, что влияет на связывание цитокинов с рецепторами и активность G-белков. Может также изменяться характер субстратов для различных сигнальных путей, связанных с продукцией и эффектами цитокинов. В результате возможны изменения продукции эйкозаноидов и активации протеинкиназы C. Мы изучили ряд этих потенциальных механизмов в перитонеальных макрофагах крыс, получавших жиры с широким диапазоном жирнокислотного состава. Было установлено, что общее содержание диацильных видов фосфатидилэтаноламина с C18:2 и C20:4 в перитонеальных макрофагах связано с потреблением линолевой кислоты с пищей положительной нелинейной зависимостью; продукция IL-1 и IL-6, индуцированная TNF, также связана с потреблением линолевой кислоты положительной нелинейной зависимостью. Продукция лейкотриена B4 положительно связана с потреблением линолевой кислоты в диапазоне умеренного потребления и подавляется при высоком её потреблении, тогда как продукция PGE2 усиливается. Чёткой связи между потреблением линолевой кислоты и текучестью мембран не выявлено. Однако текучесть сложным образом зависела от типа жира в рационе, продолжительности его употребления и наличия или отсутствия стимуляции TNF. Ни один из предложенных механизмов, действующий изолированно, не может объяснить положительное влияние потребления линолевой кислоты с пищей на продукцию провоспалительных цитокинов. Тем не менее каждый из них может частично участвовать в наблюдаемых модулирующих эффектах.