Болезнь Сегавы

Болезнь Сегавы (наследственная прогрессирующая дистония с выраженными суточными колебаниями симптомов) — аутосомно-доминантное заболевание с началом в детстве, проявляющееся постуральной дистонией. Это первое наследственное заболевание базальных ганглиев, при котором были установлены причинный фермент и дефект гена. Первым симптомом обычно становится односторонняя эквиноварусная деформация стопы с выраженными суточными колебаниями. После середины подросткового возраста заболевание прогрессирует медленнее, а после 30 лет его течение стабилизируется. После 10 лет может появиться постуральный тремор, особенно после 30 лет. Паркинсонический тремор покоя, тремор действия, торсионная дистония и нарушения ходьбы не возникают. Леводопа оказывает выраженный и стойкий эффект без побочных явлений. Результаты ПЭТ с фтордопой и ПЭТ с [11C]раклопридом у пациентов старше 20 лет находятся в пределах нормы. Дефицит GTP-циклогидролазы I (GCH-I) предположили на основании низкого уровня биоптерина и неоптерина в спинномозговой жидкости. Причиной заболевания были признаны мутации гена GCH-I и снижение активности GCH-I. У представителей разных семей выявлено 25 различных мутаций. При аутопсии пациента с генетически подтверждённым диагнозом обнаружили снижение уровня тирозингидроксилазы (TH) и дофамина (DA) в вентральном стриатуме, где преобладает прямой путь. Снижение активности GCH-I приводит к уменьшению содержания тетрагидробиоптерина (BH4), TH и DA в нигростриарных окончаниях. Наименьшее сродство BH4 к TH обусловливает избирательное поражение дофаминергической системы. Постуральная дистония возникает вследствие снижения уровня TH и DA, влияющего на прямой путь, опосредованный D1-рецепторами. Вентролатеральное ядро таламуса и педункулопонтинное ядро не поражаются. Суточные колебания симптомов обусловлены колебаниями уровня TH и DA в нигростриарных дофаминергических окончаниях. Снижение уровня DA в этих окончаниях ниже 20% нормы, выявленное в полисомнографических исследованиях, и его физиологическое возрастное уменьшение лежат в основе характерного течения заболевания. Высокий уровень активности D2-рецепторов до начала 30-летнего возраста маскирует гипертонус, связанный с D1-рецепторами; прогрессирование заболевания проявляется до 20 лет. Другие нарушения обмена птеридинов также вызывают отвечающую на леводопу постуральную дистонию с суточными колебаниями симптомов. В случае ювенильного паркинсонизма без дистонии было выявлено снижение уровня TH в дорсолатеральной части скорлупы, где преобладает непрямой путь. Эти данные позволяют предположить, что снижение уровня TH вследствие дефицита BH4 затрагивает прямой путь, опосредованный D1-рецепторами, и вызывает дистонию, тогда как само по себе снижение уровня TH затрагивает непрямой путь, опосредованный D2-рецепторами, и приводит к паркинсонизму.