Современные представления о полипептиде, активирующем аденилатциклазу гипофиза (PACAP), в нейроэндокринной, эндокринной и нервной системах

PACAP — плейотропный нейропептид семейства секретина, глюкагона и вазоактивного кишечного пептида (VIP). Он действует как гормон гипоталамуса, нейромедиатор, нейромодулятор, сосудорасширяющий и нейротрофический фактор. Структура PACAP в значительной степени сохранялась в ходе эволюции. Рецептор PACAP относится к рецепторам, сопряжённым с G-белком, имеет семь трансмембранных доменов и входит в семейство рецепторов VIP. PACAP, в отличие от VIP, связывается с PAC1-R, тогда как PACAP и VIP связываются с VPAC1-R и VPAC2-R со сходным сродством. Несмотря на значительную структурную гомологию PACAP и VIP, а также их рецепторов, распределение этих пептидов и рецепторов существенно различается. В результате альтернативного сплайсинга образуется не менее восьми вариантов специфического рецептора PACAP — PAC1-R. Каждый вариант сопряжён с определёнными сигнальными путями и экспрессируется в специфических тканях или клетках. Хотя PACAP обладает большинством свойств, необходимых для физиологического гипофизиотропного гормона гипоталамуса, он не вызывает устойчивой стимуляции секреции гормонов аденогипофиза; исключение составляет стимуляция высвобождения ИЛ-6 фолликулостеллярными клетками гипофиза. Основная регуляторная роль PACAP в клетках гипофиза, по-видимому, заключается в контроле экспрессии генов гормонов гипофиза и/или регуляторных белков, влияющих на рост и дифференцировку железистых клеток гипофиза. PACAP оказывает это действие как непосредственно, так и опосредованно — через паракринные или аутокринные механизмы. Хотя PACAP стимулирует высвобождение вазопрессина (AVP), физиологическая роль PACAP в нейрогипофизе остаётся неизвестной. Одно из важных эндокринных действий PACAP — мощная стимуляция секреции адреналина мозговым веществом надпочечников посредством активации тирозингидроксилазы (TH). PACAP также стимулирует высвобождение инсулина и повышает внутриклеточную концентрацию Ca2+ ([Ca2+]i) в бета-клетках поджелудочной железы при крайне низкой концентрации. Стадийно-зависимая экспрессия PACAP в половых клетках яичка в ходе сперматогенеза указывает на его регуляторную роль в созревании этих клеток. В яичнике PACAP временно экспрессируется в гранулёзных клетках предовуляторных фолликулов и, по-видимому, участвует в индуцируемых ЛГ клеточных процессах, в том числе препятствует апоптозу фолликулов. В центральной нервной системе PACAP действует как нейромедиатор или нейромодулятор, что подтверждено иммуногистохимическими и электрофизиологическими методами. Кроме того, PACAP является нейротрофическим фактором и, вероятно, играет важную роль в развитии головного мозга. В головном мозге взрослого человека PACAP, по-видимому, выполняет нейропротективную функцию, уменьшая повреждение нейронов при различных воздействиях.