Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости на этапах поиска и разработки лекарственных средств

Описаны экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости на этапах поиска и разработки лекарственных средств. На этапе поиска «правило пяти» предсказывает более высокую вероятность плохой абсорбции или проницаемости при наличии более 5 доноров водородных связей, более 10 акцепторов водородных связей, молекулярной массе свыше 500 и расчётном Log P (CLogP) более 5 (или MlogP более 4,15). Описана вычислительная методика расчёта Log P по основанному на правилах методу Moriguchi (MLogP). Описано турбидиметрическое измерение растворимости и его применение к известным лекарственным препаратам. Лидирующие соединения, выявленные при высокопроизводительном скрининге (HTS), как правило, имеют более высокую молекулярную массу и Log P и более низкую турбидиметрически определяемую растворимость, чем соединения-лидеры в период до внедрения HTS. На этапе разработки расчёты растворимости сосредоточены на прогнозировании точного значения; эта задача сложна из-за полиморфизма. Критически рассмотрены современные исследования линейных свободноэнергетических зависимостей и подходы, основанные на Log P. Точные прогнозы возможны для рядов близкородственных аналогов при сочетании расчётов с экспериментальным измерением термодинамической растворимости.