Гипергомоцистеинемия вследствие дефицита метионинсинтазы, cblG: структура гена MTR, разнообразие генотипов и выявление распространённой мутации P1173L

Мутации гена MTR, кодирующего метионинсинтазу и расположенного на хромосоме 1p43 человека, приводят к развитию заболевания, обусловленного дефицитом метилкобаламина типа G (cblG). Для него характерны гомоцистинурия, гипергомоцистеинемия и гипометионинемия. Чтобы изучить молекулярные основы заболевания, мы описали структуру гена MTR и установили границы экзонов и интронов. Это позволило амплифицировать все 33 экзона гена из геномной ДНК 21 пациента с cblG. Выявлено 13 ранее не описанных мутаций: пять делеций (c.12-13delGC, c.381delA, c.2101delT, c.2669-2670delTG и c.2796-2800delAAGTC) и две нонсенс-мутации (R585X и E1204X), которые приводят к синтезу укороченных белков, лишённых участков, необходимых для функционирования фермента. Также выявлена мутация, при которой A заменяется на C в консервативном нуклеотиде A сайта сплайсинга на 3'-конце интрона 9. Обнаружено пять миссенс-мутаций (A410P, S437Y, S450H, H595P и I804T). Эти мутации, как и мутация сайта сплайсинга, не выявлены в панели из 50 образцов анонимной ДНК, что позволяет предположить, что данные варианты последовательности не являются полиморфизмами, встречающимися в общей популяции. Кроме того, ранее описанная миссенс-мутация P1173L выявлена у 16 пациентов в расширенной выборке из 24 пациентов с cblG. Анализ гаплотипов, построенных на основе выявленных в гене MTR полиморфизмов последовательности, показал, что эта мутация — переход C→T в CpG-островке — возникла как минимум на двух различных генетических фонах.