Роль трансдифференцировки фибробластов в пролиферации, дифференцировке и репарации эпителиальных клеток лёгких in vitro

Экспрессия белка, родственного паратиреоидному гормону (PTHrP), необходима для дифференцировки мезенхимальных липофибробластов, которые индуцируют дифференцировку эпителиальных клеток II типа; оба процесса необходимы для альвеолизации. Дефицит PTHrP может быть связан с бронхолёгочной дисплазией (БЛД), для которой у недоношенных характерно нарушение альвеолизации. Это подтверждается моделью БЛД у павианов, также характеризующейся недостаточной альвеолизацией и дефицитом PTHrP. Мы показали, что перерастяжение альвеол снижает экспрессию PTHrP клетками II типа, вызывая трансдифференцировку липофибробластов в миофибробласты. Этот процесс характеризуется последовательным снижением экспрессии рецептора PTHrP и содержания триглицеридов, а также повышением экспрессии α-гладкомышечного актина — маркера фиброза. PTHrP устраняет снижение экспрессии рецептора PTHrP и повышение экспрессии α-гладкомышечного актина, возвращая миофибробластам липофибробластный фенотип. При совместном культивировании клеток II типа с липофибробластами клетки II типа пролиферируют и дифференцируются, экспрессируя белок B сурфактанта. Напротив, при совместном культивировании с миофибробластами клетки II типа не развиваются, что воспроизводит нарушение альвеолизации, характерное для БЛД. Обработка миофибробластов 15-дезокси-Δ12,14-простагландином J2 (PGJ2) стимулирует экспрессию ADRP — белка, связанного с дифференцировкой адипоцитов, — и восстанавливает липофибробластный фенотип. Миофибробласты после обработки PGJ2 поддерживают рост клеток II типа и экспрессию белка B сурфактанта, что указывает на обратимость нарушения альвеолизации, вызванного трансдифференцировкой. Мы заключаем, что перерастяжение альвеол может вызывать трансдифференцировку фибробластов, приводящую к нарушению альвеолизации.