Нейротоксичность, вызываемая дофамином или L-ДОФА: роль образования хинона дофамина и тирозиназы в модели болезни Паркинсона

Считается, что нейротоксичность, вызываемая дофамином (ДА) или L-дигидроксифенилаланином (L-ДОФА), связана не только с нежелательными реакциями при длительной терапии L-ДОФА, но и с патогенезом болезни Паркинсона. За последние десятилетия опубликовано множество исследований нейротоксичности дофамина и L-ДОФА in vitro и in vivo. Активные формы кислорода и азота, образующиеся при ферментативном окислении или аутоокислении избытка дофамина, повреждают нейроны и могут вызывать апоптотическую или неапоптотическую гибель клеток; повреждение, вызванное дофамином, предотвращают различные эндогенные и экзогенные антиоксиданты. Дофамин и его метаболиты, содержащие две гидроксильные группы, оказывают цитотоксическое действие на дофаминергические нейроны главным образом вследствие образования высокореактивных хинонов дофамина и ДОФА — молекул, избирательно токсичных для дофаминергических нейронов. Хиноны дофамина и ДОФА могут необратимо нарушать функцию белков, образуя с ними 5-цистеинилкатехольные аддукты. Например, образование аддуктов хинона дофамина с α-синуклеином приводит к увеличению количества цитотоксичных протофибрилл, а хиноны дофамина ковалентно модифицируют тирозингидроксилазу. Тирозиназа — фермент синтеза меланина, присутствующий в головном мозге, — может быстро окислять избыток цитозольного дофамина и L-ДОФА, препятствуя медленно прогрессирующему повреждению клеток вследствие аутоокисления дофамина и тем самым поддерживая его уровень. Тирозиназа также способна синтезировать катехоламины при отсутствии тирозингидроксилазы. Сочетание синтетической и окислительной функций тирозиназы в дофаминергической системе позволяет предположить возможность её применения для синтеза дофамина вместо тирозингидроксилазы при дегенерации дофаминергических нейронов, а также для нормализации нарушенного обмена дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона, длительно получающих L-ДОФА.