Аутосомно-доминантный дефицит ГТФ-циклогидролазы I (болезнь Сегавы)

Аутосомно-доминантный дефицит ГТФ-циклогидролазы I (GCH-I), или болезнь Сегавы, — это дистония, чувствительная к леводопе, вызванная мутацией гена GCH-I, расположенного в участке 14q22.1–q22.2. Нейрогистохимическое исследование выявило снижение содержания тирозингидроксилазы и её активности в полосатом теле, а также уменьшение концентрации дофамина, особенно в его вентральной части, богатой D1-рецепторами (прямые пути полосатого тела). Данные нейровизуализации, клинических нейрофизиологических и биохимических исследований свидетельствуют о сохранности структуры и функции окончаний нигростриарных дофаминергических нейронов. Клинические нейрофизиологические исследования не выявили прогрессирующего снижения дофаминергической активности. Поскольку активность ферментов обмена птеридинов наиболее высока на ранних этапах развития, она может влиять на созревающие в этот период дофаминовые рецепторы. Тетрагидробиоптерин — продукт этого обмена — обладает более высоким сродством к тирозингидроксилазе, чем к другим гидроксилазам. Поэтому частичный дефицит тетрагидробиоптерина вследствие гетерозиготной мутации гена GCH-I приводит к преимущественному снижению дофаминергической активности. Это влияет на дофаминовые рецепторы, созревающие на ранних этапах развития, и обусловливает появление характерных симптомов в определённом возрасте — по мере снижения активности тирозингидроксилазы в нервных окончаниях и созревания проекционных нейронов базальных ганглиев. Различия в соотношении мутантной и нормальной мРНК GCH-I, зависящие от локализации мутации, могут объяснять вариабельность фенотипа внутри одной семьи и между семьями.