Клинические и фундаментальные исследования дopa-чувствительной дистонии: нейропатологические и нейрохимические данные

Дофа-чувствительная дистония (ДРД) — клинический синдром, характеризующийся дистонией с началом в детстве и выраженным длительным ответом на низкие дозы леводопы. Обычно заболевание проявляется нарушением походки вследствие дистонии стоп; позднее может развиться паркинсонизм, а выраженность симптомов меняется в течение суток. После обнаружения мутаций, вызывающих ДРД, наше понимание этого синдрома значительно расширилось. Мутации в гене GCH1, кодирующем GTP-циклогидролазу 1 (GTPCH), которая катализирует лимитирующий этап биосинтеза тетрагидробиоптерина (BH4 — кофактора тирозингидроксилазы [TH]), и в гене TH, кодирующем тирозингидроксилазу, участвующую в биосинтезе катехоламинов, связаны с развитием ДРД. Однако механизмы фенотипической гетерогенности до сих пор не установлены, и врачам важно учитывать генетические, патологические и биохимические данные о ДРД. Нейропатологические исследования показали, что при классической ДРД, обусловленной дефицитом GTPCH или TH, в чёрной субстанции сохраняется нормальное количество клеток, хотя содержание меланина в них снижено; тельца Леви отсутствуют. Данные нейрохимических исследований при ДРД, обусловленной дефицитом GTPCH, свидетельствуют о том, что снижение содержания дофамина в стриатуме связано не только с уменьшением активности TH из-за недостатка кофактора, но и с фактической потерей белка TH при сохранности нервных окончаний. Потеря белка TH в стриатуме может быть обусловлена ослаблением регулирующего влияния BH4 на стабильность молекул TH. Сопоставление данных о носителе мутации без симптомов и пациентах с клиническими проявлениями позволяет предположить, что регулирующее влияние BH4 на стабильность TH могут изменять дополнительные генетические и/или средовые факторы. Выраженность потери белка TH в стриатуме, в отличие от потери белка GTPCH, может иметь решающее значение для наличия симптомов при ДРД, обусловленной дефицитом GCH1.