Антрациклины: молекулярные достижения и фармакологические разработки в изучении противоопухолевой активности и кардиотоксичности

Клиническое применение антрациклинов, таких как доксорубицин и даунорубицин, можно рассматривать как обоюдоострый меч. С одной стороны, антрациклины играют бесспорно важную роль в лечении многих опухолевых заболеваний; с другой — их длительное применение приводит к развитию кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности, обычно рефрактерной к стандартной терапии. Препараты второго поколения, такие как эпирубицин и идарубицин, характеризуются улучшенным терапевтическим индексом, однако риск развития кардиомиопатии не снижается. Именно благодаря двойственной природе антрациклинов — противоопухолевой активности и токсичности для кардиомиоцитов — эти препараты продолжают привлекать внимание доклинических и клинических исследований, несмотря на более чем 40-летний опыт их применения. В настоящем обзоре рассматриваются последние достижения, которые могут стать основой для новой оценки активности и токсичности антрациклинов с позиций фундаментальной и клинической фармакологии. Анализируются: 1) новые аспекты повреждения ДНК в опухолевых клетках, вызванного антрациклинами; 2) роль железа и свободных радикалов как причинных факторов апоптоза и других форм повреждения сердца; 3) молекулярные механизмы кардиотоксического синергизма антрациклинов с другими противоопухолевыми препаратами; 4) фармакологическое обоснование и клинические рекомендации по применению кардиопротекторов без снижения противоопухолевого ответа; 5) разработка лекарственных форм антрациклинов, направленных на опухолевую ткань; 6) создание антрациклинов третьего поколения и их оценка в доклинических и клинических исследованиях. Обзор этих вопросов подтверждает, что антрациклины остаются препаратами, сохраняющими широкую клиническую востребованность, однако их терапевтический индекс по-прежнему можно улучшить.