Алкогольная жировая дистрофия печени: патогенез и механизмы прогрессирования в воспаление и фиброз

Поражение печени при алкоголизме обусловлено не только недостаточностью питания, но и гепатотоксичностью этанола, связанной с его метаболизмом через пути алкогольдегидрогеназы и цитохрома P450 2E1 (CYP2E1) с образованием токсичного ацетальдегида. Кроме того, метаболизм этанола с участием алкогольдегидрогеназы приводит к образованию восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), которая способствует стеатозу, стимулируя синтез жирных кислот и подавляя их окисление. Стеатоз также усиливается избытком пищевых липидов и может быть ослаблен их заменой среднецепочечными триглицеридами. За счёт восстановления пирувата повышенный уровень НАДН увеличивает содержание лактата, который стимулирует синтез коллагена в миофибробластах. Кроме того, активность CYP2E1 индуцируется не только этанолом, но и жирными кислотами. Их избыток и метаболизм по этому пути приводят к образованию свободных радикалов, вызывающих окислительный стресс, перекисное окисление липидов и повреждение мембран, включая изменения активности ферментов. Продукты перекисного окисления липидов, такие как 4-гидроксиноненаль, стимулируют образование коллагена и фиброз, который дополнительно усиливается из-за ослабления отрицательной обратной связи на синтез коллагена, поскольку ацетальдегид образует аддукты с карбоксиконцевым пропептидом проколлагена в звёздчатых клетках печени. Ацетальдегид также токсичен для митохондрий и усугубляет их окислительный стресс, связываясь с восстановленным глутатионом и способствуя его утечке. Окислительный стресс и связанное с ним клеточное повреждение способствуют воспалению, которое усиливается повышенной продукцией провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа в клетках Купффера. Их активирует индукция CYP2E1, а также эндотоксин. Высвобождение фактора некроза опухоли альфа, индуцированное эндотоксином, уменьшается под действием дилинолеоилфосфатидилхолина — активной фосфатидилхолиновой фракции полинененасыщенного фосфатидилхолина. Кроме того, защитные механизмы, обеспечиваемые рецептором альфа, активируемым пролифераторами пероксисом, и окислением жирных кислот омега-пути, легко истощаются, особенно у самок крыс, а также у женщин с низкой индукцией печёночного белка, связывающего жирные кислоты (L-FABPc). Соответственно, внутриклеточная концентрация свободных жирных кислот может стать достаточно высокой, чтобы повреждать мембраны, тем самым способствуя некрозу, воспалению и прогрессированию фиброза и цирроза. В конечном счёте при алкоголизме истощаются S-аденозилметионин и фосфатидилхолины печени, что нарушает их многочисленные клеточные функции; эти нарушения можно восстановить восполнением фосфатидилхолина. Таким образом, профилактика и лечение, препятствующие развитию стеатоза и его прогрессированию в более тяжёлое поражение, могут быть достигнуты с помощью многофакторного подхода: контроля потребления алкоголя, отказа от ожирения и избытка длинноцепочечных жирных кислот в пище или их замены среднецепочечными жирными кислотами, а также восполнения S-аденозилметионина и фосфатидилхолинов с использованием полинененасыщенного фосфатидилхолина. Прогресс в понимании патогенеза алкогольной жировой дистрофии печени и её прогрессирования в воспаление и фиброз открывает перспективы для их лучшей профилактики и лечения.