Гомоцистеин: обзор биохимии и молекулярной биологии, роль в развитии заболеваний

Гомоцистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и играет важную роль в поддержании клеточного гомеостаза у человека. Его уровень зависит от скорости образования с участием метионинаденозилтрансферазы, зависимых от S-аденозилметионина метилтрансфераз, таких как глицин-N-метилтрансфераза, и S-аденозилгомоцистеингидролазы; повторного метилирования до метионина метионинсинтазой, для работы которой необходимы редуктаза метионинсинтазы, витамин B12 и 5-метилтетрагидрофолат, образуемый метилентетрагидрофолатредуктазой, либо бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазой; а также распада путем транссульфурации с участием цистатионин-β-синтазы. Обмен гомоцистеина регулируется изменением содержания ферментов в тканях или присущих им кинетических свойств. В частности, S-аденозилметионин переключает обмен с повторного метилирования на транссульфурацию, аллостерически ингибируя метилентетрагидрофолатредуктазу и активируя цистатионин-β-синтазу. Мутантные аллели генов этих ферментов могут приводить к значительной утрате их функции и заболеваниям различной степени тяжести. Несколько нарушений вызывают тяжёлую гипергомоцистеинемию; наиболее распространённая её причина — дефицит цистатионин-β-синтазы, для которого описано более ста мутаций. Менее выраженное повышение концентрации гомоцистеина в плазме обусловлено дефицитом фолата и витамина B12; заболевания почек и умеренная гипергомоцистеинемия связаны с рядом распространённых патологических состояний, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Токсическое действие гомоцистеина, вероятно, обусловлено либо прямым эффектом, либо нарушением концентраций связанных с ним метаболитов; например, повышением уровня S-аденозилгомоцистеина и последующим нарушением реакций метилирования.