Ферментная, клеточная и генная терапия метахроматической лейкодистрофии

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) — демиелинизирующая болезнь накопления, обусловленная дефицитом лизосомального фермента арилсульфатазы A (ARSA). Недостаточная активность ARSA приводит к накоплению галактозилцерамид-3-O-сульфата (сульфатида) в центральной и периферической нервной системе. В зависимости от возраста начала заболевания выделяют три формы: позднюю инфантильную, проявляющуюся на втором году жизни; ювенильную, с началом в возрасте от 4 до 12 лет, которую подразделяют на раннюю (начало до 6 лет) и позднюю (начало после 6 лет); и взрослую, начинающуюся после 12 лет. В настоящее время эффективного лечения поздней инфантильной формы МЛД, на которую приходится 50% случаев, нет; смерть наступает в течение нескольких лет после появления неврологических симптомов. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, проведённая на очень ранней стадии заболевания, может улучшить состояние отдельных пациентов с ювенильной или взрослой формой МЛД. Как и при других лизосомных болезнях накопления, патофизиология МЛД изучена недостаточно. Основным патологическим изменением является демиелинизация, однако сульфатиды в значительных количествах накапливаются и в нейронах, что может влиять на клиническую картину. Дегенерация и апоптоз нейронов и глиальных клеток обусловлены накоплением нерасщеплённых сульфатидов, а также вторичными нарушениями — накоплением или неправильной локализацией других липидов и воспалительными процессами. В этом обзоре обобщены последние данные о патофизиологии МЛД и новых терапевтических подходах, проходящих доклиническое изучение, включая ферментозаместительную, генную и клеточную терапию.