Нарушение гомеостаза кальция в митохондриях сердца под действием адриамицина

Адриамицин (доксорубицин) — мощный противоопухолевый препарат широкого спектра действия, клиническое применение которого ограничено развитием кумулятивной необратимой кардиомиопатии. Хотя препарат воздействует на многочисленные структуры различных типов клеток, основным внутриклеточным объектом, по-видимому, являются митохондрии, повреждение которых приводит к развитию кардиомиопатии. В настоящем обзоре представлены данные о том, что адриамицин участвует в редокс-циклировании в комплексе I дыхательной цепи митохондрий, вызывая образование высокореактивных свободных радикалов кислорода. Основное влияние адриамицина на функцию митохондрий заключается в нарушении окислительного фосфорилирования и подавлении синтеза АТФ. Считается, что свободные радикалы, образующиеся при редокс-циклировании адриамицина, обусловливают многие вторичные эффекты препарата, включая перекисное окисление липидов, окисление белков и ДНК, а также истощение глутатиона и восстановительных эквивалентов пиридиновых нуклеотидов в клетке. Именно изменение редокс-статуса, как полагают, вызывает разнообразные нарушения внутриклеточной регуляции, включая индукцию перехода митохондриальной проницаемости и полную утрату целостности и функции митохондрий. С этим связано нарушение опосредованной митохондриями передачи кальциевых сигналов в клетке, которая, по-видимому, необходима для участия митохондрий в регуляции биоэнергетики в ответ на внешние сигналы, отражающие изменения метаболической потребности. Крайняя степень утраты митохондриальной пластичности может проявляться высвобождением сигналов, запускающих онкотическую или некротическую гибель клеток, что дополнительно поддерживает сердечную недостаточность, связанную с митохондриальной кардиомиопатией, вызванной адриамицином.