Регуляция синтеза глутатиона

Глутатион (GSH) — широко распространённый внутриклеточный пептид, выполняющий разнообразные функции, включая детоксикацию, антиоксидантную защиту, поддержание тиольного гомеостаза и регуляцию пролиферации клеток. GSH синтезируется в цитозоле всех клеток млекопитающих, причём этот процесс строго регулируется. Основными факторами, определяющими синтез GSH, служат доступность цистеина — серосодержащей аминокислоты-предшественника — и активность лимитирующего скорость фермента глутаматцистеинлигазы (GCL). GCL состоит из каталитической (GCLC) и модифицирующей (GCLM) субъединиц, которые регулируются на нескольких уровнях и иногда по-разному. Второй фермент синтеза GSH — глутатионсинтетаза (GS) — также регулируется согласованно с субъединицами GCL; повышение её экспрессии может дополнительно увеличить способность клетки синтезировать GSH. Хорошо известно, что окислительный стресс индуцирует экспрессию ферментов синтеза GSH. К ключевым транскрипционным факторам, выявленным к настоящему времени, относятся Nrf2/Nrf1, действующие через элемент антиоксидантного ответа (ARE), активаторный белок 1 (AP-1) и ядерный фактор κB (NF-κB). Нарушение регуляции синтеза GSH всё чаще рассматривается как фактор патогенеза многих патологических состояний, включая сахарный диабет, фиброз лёгких, холестатическое поражение печени, эндотоксемию и лекарственно-устойчивые опухолевые клетки. Воздействие на синтетическую способность клеток в отношении GSH представляет собой важную мишень лечения многих из этих заболеваний.