Инсулинорезистентность при ожирении: роль ФНО-α

Жировая ткань секретирует белки, способные влиять на чувствительность к инсулину. Среди них фактор некроза опухоли α (ФНО-α), который рассматривают как возможное связующее звено между ожирением и инсулинорезистентностью: в жировой ткани тучных животных и людей его экспрессия повышена, а у тучных мышей без ФНО-α или его рецептора риск развития инсулинорезистентности снижен. Активация провоспалительных путей под действием ФНО-α вызывает инсулинорезистентность, проявляющуюся снижением захвата глюкозы миоцитами и адипоцитами; при этом нарушается передача инсулинового сигнала на уровне белков-субстратов инсулинового рецептора (IRS). В бурых адипоцитах механизм включает фосфорилирование остатков серина в IRS-2, опосредованное активацией митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) под действием ФНО-α. В миотубах остаток Ser307 белка IRS-1 служит мишенью ингибирующего действия ФНО-α; в его фосфорилировании участвуют p38 MAPK и киназа ингибитора κB. Кроме того, недавно было выявлено повышение экспрессии протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B) в клетках и у животных, получавших ФНО-α. PTP1B — физиологический отрицательный регулятор инсулинового сигнала: она дефосфорилирует фосфотирозиновые остатки инсулинового рецептора и IRS-1. Экспрессия PTP1B повышена в периферических тканях людей и грызунов с ожирением и диабетом. Соответственно, подавление активности PTP1B с помощью фармакологических агонистов ядерных рецепторов восстанавливает чувствительность к инсулину в присутствии ФНО-α. Кроме того, мыши и клетки с дефицитом PTP1B защищены от инсулинорезистентности, вызываемой этим цитокином. Таким образом, отсутствие PTP1B или подавление её активности в тканях-мишенях инсулина может защищать от цитокин-индуцированной инсулинорезистентности.