Анализ равновесия Харди — Вайнберга в большом массиве опубликованных исследований ассоциаций выявляет ошибки генотипирования и дефицит гетерозигот по нескольким локусам

В генетических исследованиях ассоциаций отклонение от равновесия Харди — Вайнберга может быть связано со свежим смешением популяций или отбором в локусе, но чаще всего обусловлено ошибками генотипирования. Помимо полезности для выявления потенциальных ошибок генотипирования в отдельных исследованиях, здесь показано, что отклонение от равновесия Харди — Вайнберга позволяет обнаруживать наличие, величину и направление ошибок генотипирования в нескольких исследованиях. Если в данном локусе ошибка генотипирования систематическая, более крупные исследования, как правило, будут чаще демонстрировать отклонение от равновесия Харди — Вайнберга, чем небольшие. В результате для локусов, склонных к ошибкам генотипирования, между отклонением от равновесия Харди — Вайнберга и размером выборки исследования будет наблюдаться корреляция. Напротив, при отсутствии систематических ошибок генотипирования значения p среди исследований будут распределяться случайно, без связи с размером выборки. Мы рассчитали доказательства отклонения от равновесия Харди — Вайнберга для 17 отдельных полиморфных локусов, изученных в 325 опубликованных генетических исследованиях ассоциаций. В полной совокупности исследований выявлена значимая корреляция между отклонением от равновесия Харди — Вайнберга и стандартизированным по локусу размером выборки (p = 0,001). Для 14 из 17 отдельных локусов наблюдалась положительная корреляция между выраженностью отклонения от равновесия Харди — Вайнберга и размером выборки; для двух локусов (5-HTTLPR и CTSD) эта связь достигала статистической значимости. Среди однонуклеотидных полиморфизмов 15 из 23 исследований, значимо отклонявшихся от равновесия Харди — Вайнберга, демонстрировали это из-за дефицита гетерозигот. Коэффициент инбридинга F(is) отражает степень и направление отклонения от равновесия Харди — Вайнберга. Среди исследований однонуклеотидных полиморфизмов выявлена значимая корреляция между F(is) и отклонением от равновесия Харди — Вайнберга (R = 0,191; p = 0,002), что указывает: чем больше отклонение от равновесия Харди — Вайнберга, тем выраженнее дефицит гетерозигот. Напротив, для повторных вариантов лишь в одном из пяти исследований, значимо отклонявшихся от равновесия Харди — Вайнберга, был выявлен дефицит гетерозигот, и значимой корреляции между F(is) и отклонением от равновесия Харди — Вайнберга не было. Эти результаты указывают на наличие отклонения от равновесия Харди — Вайнберга по нескольким локусам, при этом выраженность отклонения существенно варьирует от локуса к локусу. Для однонуклеотидных полиморфизмов отклонение от равновесия Харди — Вайнберга обычно обусловлено дефицитом гетерозигот, что позволяет предположить, что выпадение одного из аллелей при амплификации, вероятно, является наиболее распространённой ошибкой генотипирования.