Интеграция геномных и экспосомных данных выявляет эндокринные дизрапторы, потенциально ассоциированные с хронической обструктивной болезнью лёгких

Введение: Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — сложное заболевание, в основе которого лежат как генетическая предрасположенность, так и факторы окружающей среды. Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы (EDC), широко распространены в окружающей среде; они вмешиваются в гормональные и иммунные пути, однако их молекулярная связь с ХОБЛ изучена недостаточно.

Методы: Мы интегрировали экспосомные и геномные данные для системной оценки молекулярных механизмов, связанных с EDC, при ХОБЛ. Взаимодействия между химическими веществами и генами были собраны из баз TEDX и CTD для выявления генов, ассоциированных с EDC. Проведён двухвыборочный менделевский рандомизационный анализ (MR) для оценки генетически подтверждённых ассоциаций между экспрессией генов и риском ХОБЛ. Для определения того, обусловлены ли экспрессия генов и предрасположенность к ХОБЛ общими генетическими вариантами, применяли байесовский анализ колокализации. Сетевой анализ использовали для картирования взаимодействий EDC–ген и ландшафтов белок-белковых взаимодействий (PPI).

Результаты: Среди 4207 генов, ассоциированных с EDC и имевших доступные cis-eQTL, MR выявил 30 генов, значимо связанных с ХОБЛ после коррекции по FDR. Анализ колокализации отобрал 18 генов с сильными или умеренными доказательствами общего генетического сигнала, включая TCF19, MAP1LC3B и IRF1. Сетевой анализ выявил обширные взаимодействия этих генов с множеством EDC, такими как бисфенол A, триклозан и формальдегид. Функциональная связанность указывала на пути, связанные с иммунной регуляцией, аутофагией и эпигенетическим контролем.

Выводы: Эта интегративная трансляционная экспосомная платформа выявляет генетически подтверждённые связи между генами, связанными с EDC, и риском ХОБЛ. Полученные данные дают представление о механизмах, посредством которых экологические эндокринные дизрапторы могут способствовать патогенезу ХОБЛ, и предлагают приоритетные молекулярные мишени для дальнейшей экспериментальной валидации и вмешательств в области экологического здоровья.