Сочетание BRAF(V600E) с утратой PTEN индуцирует метастатическую меланому

Мутационная активация BRAF — самое раннее и наиболее частое генетическое изменение при меланоме человека. Чтобы создать модель меланомы человека, мы получили мышей с условной меланоцит-специфической экспрессией BRaf(V600E). После индукции экспрессии BRaf(V600E) у мышей развивались доброкачественные меланоцитарные гиперплазии, которые за 15–20 месяцев не прогрессировали в меланому. Напротив, сочетание экспрессии BRaf(V600E) с подавлением гена-супрессора опухолей Pten вызывало развитие меланомы со 100% пенетрантностью, коротким латентным периодом и метастазами в лимфатические узлы и лёгкие. Развитие меланомы предотвращали ингибиторы mTORC1 (рапамицин) или MEK1/2 (PD325901), однако после прекращения их введения у мышей вновь развивалась меланома, что указывает на наличие в этой системе долго живущих клеток-инициаторов меланомы. Примечательно, что комбинированное лечение рапамицином и PD325901 приводило к уменьшению уже сформировавшихся меланом. Эти мыши, сконструированные с общим для меланомы человека генетическим профилем, представляют собой систему для изучения ключевого свойства меланомы — метастазирования — и для доклинической оценки препаратов, предназначенных для профилактики или лечения метастатического заболевания.