PD 0332991, селективный ингибитор циклин D-зависимых киназ 4/6, преимущественно подавляет пролиферацию люминальных ER-положительных линий клеток рака молочной железы человека in vitro

Введение: Изменения регуляторов клеточного цикла участвуют в развитии злокачественных новообразований человека, включая рак молочной железы. PD 0332991 — высокоселективный ингибитор циклин D-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6), активный при приёме внутрь и способный блокировать фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb) в низком наномолярном диапазоне. Для выявления предикторов ответа мы определили чувствительность к PD 0332991 in vitro на панели молекулярно охарактеризованных линий клеток рака молочной железы.

Методы: Сорок семь линий клеток рака молочной железы и иммортализованных клеток, представляющих известные молекулярные подгруппы рака молочной железы, подвергали воздействию PD 0332991 для определения значений IC50. Полученные данные сопоставляли с исходными данными об экспрессии генов, чтобы выявить гены, связанные с ответом на PD 0332991.

Результаты: Линии, представляющие люминальный ER-положительный подтип, включая линии с амплификацией HER2, были наиболее чувствительны к подавлению роста под действием PD 0332991, тогда как нелumинальные и базальные подтипы были наиболее устойчивы. Дисперсионный анализ выявил 450 дифференциально экспрессируемых генов в чувствительных и устойчивых клетках. В наиболее чувствительных линиях уровни pRb и циклина D1 были повышены, а уровень CDKN2A (p16) — снижен. Анализ клеточного цикла показал остановку в фазе G0/G1 в чувствительных линиях, а анализ методом вестерн-блоттинга продемонстрировал блокирование фосфорилирования Rb в чувствительных, но не в устойчивых линиях. В линиях ER-положительного рака и линиях с амплификацией HER2 PD 0332991 соответственно проявлял синергизм с тамоксифеном и трастузумабом. PD 0332991 повышал чувствительность к тамоксифену в линиях с устойчивостью к блокаде ER, сформированной в условиях воздействия препарата.

Выводы: Полученные результаты указывают на потенциальную роль ингибирования CDK4/6 при некоторых формах рака молочной железы и позволяют определить критерии отбора пациентов для клинических исследований PD 0332991.