Синдромы единичной крупной делеции митохондриальной ДНК

Клиническая характеристика: Синдромы единичной крупной делеции митохондриальной ДНК (SLSMDS) включают перекрывающиеся клинические фенотипы: синдром Кернса—Сейра (KSS), спектр синдрома Кернса—Сейра, синдром Пирсона (PS), хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (CPEO) и CPEO-plus.

Синдром Кернса—Сейра — прогрессирующее мультисистемное заболевание с началом до 20 лет, характеризующееся пигментной ретинопатией, CPEO и нарушениями проводимости сердца. Дополнительные признаки включают мозжечковую атаксию, тремор, интеллектуальную недостаточность или когнитивное снижение, деменцию, нейросенсорную тугоухость, нарушения функции ротоглотки и пищевода, непереносимость физической нагрузки, мышечную слабость и эндокринопатии. При нейровизуализации головного мозга обычно выявляются двусторонние поражения бледного шара и белого вещества.

Спектр синдрома Кернса—Сейра включает пациентов с KSS, а также пациентов с птозом и/или офтальмопарезом и как минимум одним из следующих признаков: ретинопатией, атаксией, нарушениями проводимости сердца, тугоухостью, задержкой роста, когнитивными нарушениями, тремором или кардиомиопатией. По сравнению с CPEO-plus у пациентов со спектром KSS наблюдается более тяжёлое поражение мышц, например слабость и атрофия, а общий прогноз хуже.

Синдром Пирсона характеризуется панцитопенией, обычно трансфузионно-зависимой сидеробластной анемией с вариабельным поражением отдельных ростков кроветворения, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, недостаточной прибавкой массы тела и лактатацидозом. Проявления PS также включают почечный тубулярный ацидоз, низкорослость и повышение активности печёночных ферментов. В младенческом возрасте PS может приводить к смерти вследствие инфекции, связанной с нейтропенией, или рефрактерного метаболического ацидоза.

CPEO характеризуется птозом, офтальмоплегией, слабостью мышц ротоглотки, вариабельной проксимальной слабостью конечностей и/или непереносимостью физической нагрузки.

CPEO-plus включает CPEO с дополнительным мультисистемным поражением, в том числе нейропатией, сахарным диабетом, мигренью, гипотиреозом, нервно-психическими проявлениями и оптической нейропатией.

В редких случаях SLSMDS может проявляться синдромом Лея, для которого характерны задержка развития, регресс нейроразвития, лактатацидоз и двусторонние симметричные поражения базальных ганглиев, ствола головного мозга и/или среднего мозга по данным МРТ.

Диагностика и обследование: Диагноз SLSMDS у пробанда с характерными клиническими признаками устанавливают при выявлении методом молекулярно-генетического исследования делеции митохондриальной ДНК размером от 1,1 до 10 кб. У больных детей SLSMDS можно выявить в ДНК крови, буккальных клеток и мочи; для обнаружения SLSMDS у больного взрослого может потребоваться исследование ткани скелетной мышцы.

Лечение: При KSS и снижении концентрации 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости или наличии изменений белого вещества на МРТ головного мозга применяют фолиновую кислоту. Можно рассмотреть митохондриальную поддерживающую терапию, включая коэнзим Q и антиоксиданты; оптимизировать питание и режим физических нагрузок для предотвращения острой декомпенсации; назначать физиотерапию и эрготерапию при миопатии и/или атаксии; применять стандартную противосудорожную терапию; использовать слуховые аппараты или кохлеарные импланты при нейросенсорной тугоухости; обеспечивать поддержку развития и обучения; проводить терапию нарушений питания; рассмотреть установку гастростомического зонда при недостаточной прибавке массы тела, поперхивании или риске аспирации; выполнять дилатацию верхнего пищеводного сфинктера для устранения ахалазии крикофарингеальной мышцы; при блокаде проводимости сердца профилактически устанавливать кардиостимулятор и рассматривать имплантацию кардиовертера-дефибриллятора; проводить заместительную гормональную терапию по назначению эндокринолога; контролировать и восполнять электролиты при почечном тубулярном ацидозе; при тяжёлом птозе применять подвешивание века и/или хирургическую коррекцию птоза; использовать глазные мази при сухости глаз; при диплопии — очковые призмы; при сидеробластной анемии у пациентов с PS — гемотрансфузионную терапию; при экзокринной недостаточности поджелудочной железы — заместительную терапию ферментами поджелудочной железы; при нарушениях дыхания, которые могут возникать при синдроме Лея, — респираторную поддержку; проводить стандартное лечение тревоги и/или депрессии; при необходимости обеспечивать помощь социального работника и координацию медицинской помощи.

Целевая терапия:

Поддерживающая терапия:

Наблюдение: Ежегодная оценка неврологического статуса для выявления атаксии, нейропатии, судорог и миопатии; ежегодное обследование у сурдолога; ежегодная оценка развития, образовательных потребностей и когнитивных нарушений; ежегодное обследование у нейроофтальмолога и/или специалиста по заболеваниям сетчатки, а также у офтальмохирурга; измерение параметров роста и оценка нутритивного статуса и безопасности приёма пищи через рот при каждом визите; ежегодная оценка мобильности и навыков самообслуживания специалистом по физической медицине, эрготерапевтом и/или физиотерапевтом; ЭКГ и эхокардиография каждые 6–12 месяцев; ежегодное обследование у эндокринолога; определение азота мочевины крови и креатинина с рассмотрением анализа на цистатин C у пациентов с низкой мышечной массой; общий анализ крови у пациентов с PS для оценки потребности в трансфузиях, дополнительные лабораторные исследования — по назначению гематолога, а также определение ферритина при необходимости повторных трансфузий; ежегодный общий анализ крови при других SLSMDS; определение содержания жира в кале и фекальной эластазы по показаниям, в зависимости от симптомов; при каждом визите оценка признаков аспирации и дыхательной недостаточности; оценка потребностей семьи при каждом визите.

Средства и обстоятельства, которых следует избегать: Возможна повышенная чувствительность к летучим анестетикам. Следует избегать длительного применения пропофола — более 30–60 минут. Лекарственные препараты необходимо согласовывать с врачом, знакомым с митохондриальными заболеваниями, после тщательной индивидуальной оценки соотношения риска и пользы, поскольку ряд препаратов может быть токсичен для митохондрий.

Генетическое консультирование: SLSMDS почти никогда не наследуются, что позволяет предположить: обычно эти заболевания обусловлены единичной крупной делецией митохондриальной ДНК (SLSMD), возникающей в ооцитах матери в ходе развития зародышевой линии или в эмбрионе во время эмбриогенеза. Если мать клинически здорова, а у пробанда выявлен единичный случай заболевания в семье, эмпирический риск для братьев и сестёр пробанда очень низок — не более 1%. Если мать больна, риск повторного заболевания у братьев и сестёр оценивается примерно в 4% — 1 случай на 24 рождения. Передача заболевания от матери более чем одному ребёнку до настоящего времени не описана. Пренатальное исследование при беременности с повышенным риском и преимплантационное генетическое тестирование технически возможны, но практически трудноосуществимы, поскольку методика секвенирования нового поколения не позволяет точно определить уровень гетероплазмии SLSMD, а количественная ПЦР в реальном времени с использованием капельной цифровой технологии не обеспечивает надёжного выявления уровня гетероплазмии SLSMD менее 10%. Кроме того, пренатальная диагностика клинически недоступна из-за невозможности точно интерпретировать прогноз заболевания по результатам пренатального выявления SLSMD.