Доклиническая фармакология рофлумиласта — селективного перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4, разрабатываемого для лечения хронической обструктивной болезни легких

После более чем двадцатилетних исследований ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) рофлумиласт (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-[3,5-дихлоропирид-4-ил]-бензамид) может стать первым препаратом этого класса, одобренным для лечения пациентов во всем мире. Среди 11 известных изоферментов семейства ФДЭ рофлумиласт селективен в отношении ФДЭ4, проявляет сбалансированную селективность к подтипам A-D и обладает высокой сверхнаномолярной активностью. Активным началом рофлумиласта у человека является его метаболит дихлорпиридил-N-оксида, который по активности как ингибитор ФДЭ4 сопоставим с исходным соединением. Длительный период полувыведения и высокая активность этого метаболита позволяют применять препарат внутрь один раз в сутки в виде одной таблетки рофлумиласта 500 мкг. Молекулярный механизм действия рофлумиласта — ингибирование ФДЭ4 с последующим повышением уровня цАМФ — хорошо изучен. Для дальнейшего понимания его функционального механизма действия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), для лечения которой разрабатывается рофлумиласт, был проведен ряд доклинических исследований in vitro и in vivo. ХОБЛ — это прогрессирующее, тяжелое заболевание легких, связанное с аномальным воспалительным ответом на вредные частицы и газы, особенно табачный дым. Кроме того, согласно Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), значимые внелегочные эффекты, включая сопутствующие заболевания, могут увеличивать тяжесть болезни у отдельных пациентов и могут быть предпочтительно скорректированы средствами для приема внутрь. Распространенность и смертность при ХОБЛ растут, а лечение по-прежнему остается важной неудовлетворенной медицинской потребностью. In vivo рофлумиласт ослабляет ключевые патогенетические механизмы ХОБЛ, такие как вызванное табачным дымом воспаление легких, нарушение мукоцилиарного клиренса, фиброзное и эмфизематозное ремоделирование легких, окислительный стресс, ремоделирование легочных сосудов и легочную гипертензию. In vitro было показано, что N-оксид рофлумиласта влияет на функции многих типов клеток, включая нейтрофилы, моноциты/макрофаги, CD4+ и CD8+ T-лимфоциты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, гладкомышечные клетки и фибробласты. Считается, что эти клеточные эффекты обусловливают благоприятное влияние рофлумиласта на патогенетические механизмы ХОБЛ, что приводит к уменьшению обострений и улучшению функции легких. Поскольку ХОБЛ представляет собой многокомпонентное заболевание, для ее лечения требуется широкий терапевтический подход, которого можно достичь путем ингибирования ФДЭ4. Однако как ингибитор ФДЭ4 рофлумиласт не является прямым бронходилататором. В целом рофлумиласт может стать первым ингибитором ФДЭ4 для терапии ХОБЛ. Помимо того, что это нестероидный противовоспалительный препарат, предназначенный для подавления легочного воспаления, описанная в обзоре доклиническая фармакология указывает на широкий функциональный механизм действия рофлумиласта, который предположительно затрагивает и другие механизмы ХОБЛ. Это позволяет рофлумиласту служить эффективным пероральным поддерживающим лечением ХОБЛ с приемлемой переносимостью и потенциально благоприятным влиянием на внелегочные проявления заболевания.