Как избежать смещения из-за слабых инструментальных переменных в исследованиях менделевской рандомизации

Введение: Менделевскую рандомизацию используют для проверки наличия и оценки величины причинного влияния фенотипа на исход, используя генетические варианты в качестве инструментальных переменных. Оценки связи, полученные при анализе с использованием инструментальных переменных, смещены в сторону наблюдаемой связи между фенотипом и исходом, искажённой смешением. Величина смещения зависит от статистики F, характеризующей силу связи между инструментальными переменными и фенотипом. Цель исследования — разработать рекомендации по планированию и анализу исследований менделевской рандомизации, позволяющие свести смещение к минимуму.

Методы: На симулированных и реальных данных провели анализ с использованием инструментальных переменных, чтобы оценить влияние размера исследования, числа и выбора инструментов, а также метода анализа на величину смещения.

Результаты: Показано, что смещение увеличивается при снижении ожидаемого значения статистики F и может быть уменьшено за счёт использования экономных моделей генетической ассоциации (без избыточного числа параметров) и поправки на измеренные ковариаты. На данных одного исследования показано, что из-за неудачного выбора инструмента причинная оценка эффекта увеличения логарифмированного уровня С-реактивного белка на одну единицу на концентрацию фибриногена (мкмоль/л) возрастает с −0,005 (P = 0,99) до 0,792 (P = 0,00003). Кроме того, если в конкретном исследовании наблюдаемое значение статистики F выше ожидаемого, причинная оценка сильнее смещена в сторону наблюдаемой связи, а её стандартная ошибка меньше. Эта корреляция между причинной оценкой и стандартной ошибкой становится дополнительным источником смещения при метаанализе исследований менделевской рандомизации. В метаанализах смещение можно уменьшить, используя индивидуальные данные и объединяя оценки генетических эффектов по нескольким исследованиям.

Выводы: Смещение из-за слабых инструментальных переменных имеет практическое значение при планировании и анализе исследований менделевской рандомизации. Выбор инструментов, генетических моделей или данных постфактум на основании измеренных значений статистики F может усилить смещение. В частности, часто упоминаемое практическое правило, согласно которому значение F > 10 позволяет избежать смещения при анализе с использованием инструментальных переменных, вводит в заблуждение.